Farmacología cardiovascular: acceso abierto

Abstracto

Un nuevo inhibidor de ASK, AGI-1067, inhibe la activación de ASK1 mediada por TLR-4 al prevenir la disociación de la tiorredoxina de ASK1

Li Y, Zheng S, Long L, Jenny Zhou H, Ji W y Min W

El tipo de célula que normalmente limita el proceso inflamatorio y aterosclerótico es la célula endotelial vascular (CE), que puede ser regulada por factores proinflamatorios y diversos. El receptor tipo Toll-4 (TLR4) desempeña un papel importante en la patogénesis de la aterosclerosis, en parte, activando la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1) para iniciar la activación de las vías de las quinasas MAP y la expresión de genes inflamatorios. En el presente estudio, probamos la hipótesis de que AGI-1067 actúa como un agente antiinflamatorio al inhibir la activación de ASK1 en CE humanas. El pretratamiento de células endoteliales aórticas humanas con AGI-1067 inhibe la activación inducida por el ligando TLR4 (LPS) de ASK1 y las quinasas MAP p38 y c-Jun N-terminal (JNK) posteriores. El LPS disocia dos inhibidores endógenos, la tiorredoxina-1 (Trx1) y el 14-3-3, de la ASK1, lo que conduce a la autoactivación de la ASK1. Curiosamente, el AGI-1067 inhibe la disociación de Trx1, pero no la de 14-3-3, de la ASK1. Sin embargo, la inhibición de la disociación de Trx1 de la ASK1 por el AGI-1067 es suficiente para suprimir la fosforilación mediada por LPS de los factores de transcripción c-Jun y el factor de transcripción activador 2, e inhibe los genes inflamatorios inducidos por LPS, entre ellos la molécula de adhesión celular vascular 1, la E-selectina, la IL-6 y la proteína atrayente de monocitos 1. Nuestros hallazgos sugieren que el AGI-1067 es un inhibidor único de la ASK1 que inhibe la activación de la ASK1 mediada por TLR4, lo que contribuye a sus propiedades antiinflamatorias.