Revista de bioequivalencia y biodisponibilidad

Abstracto

Evaluación del potencial de interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450 3A4 con el uso de desvenlafaxina

Alice Nichols, Yali Liang, Kyle Matschke, Jeff Paul, Jessica Behrle, Joel Posener, Alain Patat, Shannon Lubaczewski, Gabriel Braley y Tanya Ramey

Se realizó una serie de 3 estudios abiertos, secuenciales y de 2 períodos para evaluar el impacto de la desvenlafaxina en el metabolismo mediado por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el efecto de la inhibición de CYP3A4 en el metabolismo de la desvenlafaxina. El estudio 1 evaluó una dosis única de desvenlafaxina 400 mg administrada sola o con un inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol [400 mg/d durante 8 días]). Los estudios 2 y 3 evaluaron una dosis única de sustrato de CYP3A4 (midazolam [4 mg]) administrada sola o con dosis múltiples de desvenlafaxina 400 mg y 50 mg (la dosis terapéutica recomendada), respectivamente, para evaluar el posible efecto inhibidor de la desvenlafaxina. En el estudio 1, la concentración plasmática máxima de desvenlafaxina (Cmax) y las razones geométricas de mínimos cuadrados del área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) (desvenlafaxina y ketoconazol vs. desvenlafaxina sola) fueron del 108 % (intervalo de confianza [IC] del 90 %, 100 % a 117 %) y del 143 % (IC del 90 %, 138 % a 149 %), respectivamente. El aclaramiento oral total disminuyó un 29 % con la coadministración de ketoconazol. En los estudios 2 y 3, las razones de la media geométrica de mínimos cuadrados de Cmax y AUC (midazolam y desvenlafaxina frente a midazolam solo) fueron del 84 % (IC del 90 %, 72 % a 97 %) y del 69 % (IC del 90 %, 61 % a 78 %), respectivamente, para la dosis de desvenlafaxina de 400 mg, y del 86 % (IC del 90 %, 79 % a 94 %) y del 71 % (IC del 90 %, 65 % a 78 %), respectivamente, para la dosis de desvenlafaxina de 50 mg. No se produjeron eventos adversos graves ni interrupciones relacionadas con la seguridad. La desvenlafaxina se metaboliza mínimamente por CYP3A4 y no parece inhibir CYP3A4.