Trastornos cerebrales y terapia

Abstracto

La anatabina atenúa la fosforilación y oligomerización de la proteína tau en ratones transgénicos P301S Tau

Daniel Paris, David Beaulieu-Abdelahad, Ghana Ait-Ghezala, Venkat Mathura, Megha Verma, Alex E Roher, Jon Reed, Fiona Crawford y Michae Mullan

Hemos demostrado previamente que el alcaloide natural anatabina muestra algunas propiedades antiinflamatorias y reductoras de amiloide de Alzheimer (Aβ) en el sistema nervioso central asociadas con una activación reducida de STAT3 y NFkB. Investigamos aquí el impacto de un tratamiento oral crónico con anatabina en un modelo de tauopatía. Descubrimos que la anatabina reduce la incidencia de parálisis y reflejo de extensión anormal de las extremidades traseras al tiempo que mejora el rendimiento del rotarod en ratones transgénicos Tau humanos mutantes P301S (Tg Tau P301S), lo que sugiere que la anatabina retrasa la progresión de la enfermedad en este modelo de tauopatía. Los análisis de homogenizados de cerebro y médula espinal revelan que la anatabina reduce la fosforilación de tau en múltiples epítopos pertinentes de la enfermedad de Alzheimer (EA) y disminuye los niveles de conformadores/oligómeros patológicos de tau tanto en fracciones solubles en detergente como insolubles. La reducción patológica de las especies de tau inducida por anatabina se acompañó de una disminución de la expresión de Iba1, lo que sugiere una disminución de la microgliosis en el cerebro y la médula espinal de ratones Tg Tau P301S. Además, descubrimos que la administración de anatabina aumenta la fosforilación del residuo inhibidor (Ser9) de la glucógeno sintasa quinasa-3β, una quinasa de tau primaria, asociada con la patología de la EA, lo que proporciona un posible mecanismo para la reducción observada de la fosforilación de tau. Estos datos respaldan una mayor exploración de la anatabina como un posible agente modificador de la enfermedad para las tauopatías neurodegenerativas y, en particular, la EA, ya que la anatabina también muestra propiedades reductoras de Aβ.