Pharmaceutica Analytica Acta

Abstracto

Efecto antiangiogénico del ATP oxidado, antagonista del receptor P2X7, como mecanismo de crecimiento antitumoral

Shizuka Seki, Mitsutoshi Tsukimoto, Akina Suzuki, Fumie Hattori, Erina Takai, Yasuhiro Ohshima y Shuji Kojima

El ATP extracelular acumulado en el microambiente tumoral activa el receptor P2X7 en la membrana celular de las células cancerosas. Recientemente, se ha sugerido la importancia del receptor P2X7 en el crecimiento del cáncer o la malignidad. Hemos informado de un efecto inhibidor del ATP oxidado (oxATP), que es un antagonista irreversible del receptor P2X7, en el crecimiento del melanoma. Sin embargo, el mecanismo aún no se ha establecido. En este estudio, investigamos el efecto del oxATP en la angiogénesis in vitro e in vivo para revelar el mecanismo de crecimiento antitumoral por oxATP. Descubrimos que el oxATP suprimía fuertemente la migración celular y la cicatrización de heridas en las células b.End3 del endotelio del ratón, lo que indica el efecto supresor del oxATP en la angiogénesis in vitro. Investigamos más a fondo el efecto del oxATP en la angiogénesis in vivo. Realizamos la ligadura de la arteria y la vena femorales del ratón BALB/c, y un analizador de imágenes de perfusión láser Doppler registró el flujo sanguíneo posoperatorio. El flujo sanguíneo de las extremidades traseras se redujo significativamente con la operación y se recuperó en 1-2 semanas, lo que indica angiogénesis. Sin embargo, la administración de oxATP a ratones suprimió significativamente la recuperación del flujo sanguíneo. El aumento de los niveles séricos de metaloproteinasas de matriz (MMP) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) contribuye a la angiogénesis. Los niveles séricos de MMP-2, MMP-9 y VEGF fueron menores en los ratones tratados con oxATP que en los ratones de control. Además, la producción de VEGF en los mastocitos RBL-2H3 se suprimió con el tratamiento con oxATP. Estos resultados sugieren que el oxATP inhibió la angiogénesis in vivo a través de la supresión de la producción de MMP-2, MMP-9 y VEGF. Concluimos que el oxATP tiene un efecto antiangiogénico, que contribuiría a la supresión del crecimiento del cáncer.