Pharmaceutica Analytica Acta

Abstracto

Cinética atípica de la glucuronidación del ácido valproico in vitro e in vivo en humanos

Harvey Wong, Binfeng Xia, Vincent Tong, Sanjeev Kumar y Jane R Kenny

Se ha observado una cinética atípica in vitro tanto para las reacciones enzimáticas catalizadas por el citocromo P450 como por la UDP-glucuronosiltransferasa. Se investigó la cinética in vitro e in vivo de la formación de ácido valproico-glucurónido (VPA-glucurónido) en humanos.
La cinética de formación de VPA-glucurónido se investigó in vitro utilizando hepatocitos humanos criopreservados (grupo de 10). Se obtuvieron estimaciones de Vmax app (39,5 ± 3,3 pmol/min/106 células), S50 app (224 ± 34 µM) y n (2,34 ± 0,28) ajustando la tasa de formación de VPA-glucurónido frente a los datos de concentración de incubación de VPA a la ecuación de Hill. Los gráficos de Eadie-Hofstee in vitro estaban "enganchados" y eran característicos de la cinética atípica de activación sigmoidea/autoactivación.
Los gráficos de Eadie-Hofstee in vivo de la tasa de formación de glucurónido de VPA (calculados a partir de los datos de la tasa de excreción urinaria de glucurónido de VPA) se construyeron utilizando datos de cuatro sujetos humanos a los que se les administró una dosis oral de 1000 mg de VPA [1]. La pendiente positiva de las líneas de regresión lineal para estos gráficos fue consistente con una cinética de autoactivación/sigmoidea atípica in vivo.
En resumen, estos datos se basan en nuestras observaciones previas en ovejas y proporcionan la primera demostración de que la formación de glucurónido de VPA exhibe una cinética atípica in vitro en hepatocitos humanos. Los datos in vivo disponibles son consistentes con los resultados in vitro que sugieren que la glucuronidación de VPA exhibe una cinética de autoactivación/sigmoidea atípica in vivo en humanos.