Reza Sheikhnejad*, Farzaneh Ashrafi, Ardeshir Talebi, Bahar Mazaheri, Fatemeh Moslemi, Mehdi Nematbakhsh
Antecedentes: El linfoma no Hodgkin es el séptimo cáncer más común en la clínica. El linfoma podría tratarse con inhibidores de moléculas pequeñas antiapoptóticos de bcl-2 recientemente desarrollados, como ABT-199 o venetoclax. Sin embargo, la mayoría de las moléculas pequeñas presentan numerosos efectos secundarios y el cáncer se vuelve resistente a ellas rápidamente. PNT100 es un inhibidor de bcl-2 basado en ADN que ha demostrado una gran eficacia y seguridad en el tratamiento de tumores de linfoma no Hodgkin. Sin embargo, el transportador liposomal (smarticles) que se utilizó para administrar PNT100 finalmente no logró producir una eficacia sólida en el último ensayo clínico realizado por ProNai Therapeutics (ahora llamado Sierra Technology). El alto costo de los transportadores liposomales hace que este fármaco dirigido sea menos asequible. Además, los componentes liposomales también pueden presentar algunos efectos secundarios menores, como se informó en el ensayo piloto de fase II. En este estudio, eliminamos el liposoma y utilizamos una modificación epigénica específica para entregar estos oligonucleótidos de 24 pb (PNT100) sin utilizar productos químicos adicionales y lo llamamos Bicelina.
Métodos: En este estudio, se determinó la seguridad de Bicelin mediante la evaluación de los efectos de citopenia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad de este fármaco en un modelo animal sano (ratas). Las ratas del grupo experimental recibieron Bicelin (20 mg/kg/día) durante 5 días a la semana. El tratamiento se continuó durante 3 semanas consecutivas. Se recogieron muestras de sangre y orina para su evaluación y luego se sacrificó a las ratas. Los tejidos de los riñones y el hígado se fijaron en formalina al 10% para realizar una investigación histológica mediante tinción H&E.
Resultados: Los resultados in vitro e in vivo demuestran claramente que Bicelin es específico para el objetivo y altamente seguro. No observamos citopenia cuando se realizaron análisis de sangre después de 15 inyecciones consecutivas de Bicelin; el análisis de orina no reveló diferencias significativas entre el grupo experimental y el grupo de control y no hubo nefrotoxicidad ni hepatotoxicidad cuando se examinaron los tejidos renales y hepáticos.
Conclusión: Según nuestros estudios de seguridad in vitro e in vivo , nuestro inhibidor de bcl2, Bicelin, es mucho más seguro y aproximadamente diez veces más eficaz que su forma liposomal (PNT2258). Teniendo en cuenta los estudios preclínicos y de fase I y II de PNT2258, se espera que Bicelin sea muy seguro y eficaz en la práctica clínica.