Revista de investigación y terapia con células madre

Abstracto

El bloqueo de la señalización autocrina del TGF-ß inhibe el fenotipo de células madre, la supervivencia y la metástasis de células de cáncer de mama murino

Zhao Liu, Abhik Bandyopadhyay, Robert W. Nichols, Long Wang, Andrew P. Hinck, Shui Wang y Lu-Zhe Sun

La señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) se ha visto implicada en la progresión tumoral y la metástasis al inducir características similares a las de las células madre en algunas líneas celulares de cáncer humano. En este estudio, hemos utilizado una nueva línea celular murina NMuMG-ST, que adquirió fenotipos de células madre cancerosas (CSC) durante la transformación espontánea de la línea celular mamaria murina no transformada NMuMG, para investigar el papel de la señalización autocrina del TGF-β en la regulación de su supervivencia, capacidad metastásica y el mantenimiento de las características de las células madre cancerosas. Hemos transducido retroviralmente un receptor de tipo II dominante negativo del TGF-β (DNRII) en la célula NMuMG-ST para anular la señalización autocrina del TGF-β. La expresión del DNRII redujo la sensibilidad del TGF-β de las células NMuMG-ST en varios ensayos basados ​​en células. El bloqueo de la señalización autocrina de TGF-β redujo la capacidad de la célula para crecer de forma independiente del anclaje y resistir la apoptosis inducida por la privación de suero. Estos fenotipos se asociaron con niveles reducidos de AKT y ERK activos y fosforilados, y la expresión de Gli1, lo que sugiere que estas vías contribuyen al crecimiento y la supervivencia de este sistema modelo. Más interesante aún, la abrogación de la señalización autocrina de TGF-β también condujo a la atenuación de varias características asociadas con las células madre mamarias , incluida la transición epitelial-mesenquimal, la formación de mamosferas y la expresión de marcadores de células madre. Cuando se xenoinjertaron en ratones desnudos atímicos, también se encontró que las células DNRII sufrieron apoptosis e indujeron una carga de metástasis pulmonar significativamente menor que las células de control, aunque formaron tumores de xenoinjerto de tamaño similar. Por lo tanto, nuestros resultados indican que la señalización autocrina de TGF-β está involucrada en el mantenimiento y la supervivencia de la población de células similares a las madre, lo que resulta en la capacidad metastásica mejorada de las células de cáncer de mama murino.