Revista de bioequivalencia y biodisponibilidad

Abstracto

Biodisponibilidad comparativa de dos formulaciones de comprimidos de amifampridina con y sin alimentos, y el impacto del estado acetilador en el efecto farmacocinético de los alimentos

Keith D. Gallicano*, Gary Ingenito, Ardeshir Khadang, Peter Boldingh

Antecedentes: Las investigaciones anteriores no han evaluado si los dos productos en comprimidos farmacéuticamente no equivalentes que contienen amifampridina, Ruzurgi ^® (amifampridina) y Firdapse ^® (fosfato de amifampridina), son bioequivalentes en condiciones de ayuno y de alimentación, y si el estado acetilador influye en la magnitud del efecto de los alimentos. Por lo tanto, comparamos la biodisponibilidad del comprimido de amifampridina de 10 mg en relación con la del comprimido de fosfato de amifampridina de 10 mg (equivalente de base) en el estado de alimentación después del consumo de una comida rica en grasas y en el estado de ayuno, e investigamos el efecto de la ingesta de alimentos sobre la farmacocinética de la amifampridina y su metabolito inactivo 3- N -acetilo en sujetos evaluados para el estado de metabolizador lento o rápido/intermedio de la N -acetiltransferasa 2 (NAT2).

Métodos: Veinte (20) voluntarios adultos sanos, hombres y mujeres, fueron incluidos en este estudio abierto, aleatorizado, de cuatro tratamientos, dos secuencias, cuatro períodos, cruzado, de dosis única, comparativo oral de biodisponibilidad y efecto de los alimentos. Dieciocho (18) individuos (hombres: 10; mujeres: 8; metabolizadores lentos de NAT2: 9; metabolizadores rápidos/intermedios de NAT2: 9), completaron los cuatro períodos. Las concentraciones plasmáticas y las características farmacocinéticas de amifampridina y 3- N -acetil amifampridina se determinaron por LC-MS/MS. Los perfiles de seguridad de los dos productos se evaluaron a partir del monitoreo de eventos adversos, exámenes médicos y pruebas de laboratorio clínico.

Resultados: En comparación con los acetiladores rápidos/intermedios, los acetiladores lentos tuvieron una Cmax _{y un AUC de amifampridina estadísticamente significativamente de 5,5 a 8,9 veces mayores y un t ½z} 1,8 veces más largo (1,48 a 2,62 horas), y un AUC y _Cmax de 3- N -acetil amifampridina entre un 22% y un 31% menores . Los valores de t _½z del metabolito fueron similares entre los dos fenotipos (rápido/intermedio: 3,50 horas; lento: 3,66 horas). En condiciones de ayuno y alimentación, los intervalos de confianza del 90% para las razones de medias geométricas de mínimos cuadrados de los tratamientos de prueba (Ruzurgi ^® ) a referencia (Firdapse ^® ) estuvieron dentro del rango de equivalencia estándar (80%, 125%) para los parámetros C _max , AUC _0-t y AUC _0-∞ para amifampridina y metabolito. Para acetiladores rápidos/intermedios, la comida rica en grasas redujo significativamente el AUC de amifampridina en un 34%-40%, y la C _max en un 69%. Para acetiladores lentos, el AUC no se vio afectado por la comida, pero la C _max disminuyó en un 39%. Las dosis orales únicas fueron bien toleradas en condiciones de ayuno y alimentación.

Conclusión e implicaciones: Las exposiciones plasmáticas máximas y totales de amifampridina y su metabolito fueron equivalentes entre los dos productos después de una dosis única de 10 mg, tanto en ayunas como después de haber ingerido alimentos. Por lo tanto, los regímenes de dosificación de Ruzurgi ^® y Firdapse ^® pueden considerarse intercambiables en ayunas y después de haber ingerido alimentos.

Una comida rica en grasas disminuyó las exposiciones plasmáticas máximas y totales de amifampridina y 3- N -acetil amifampridina, pero el efecto fue más pronunciado en la amifampridina para los acetiladores rápidos/intermedios, lo que indica la importancia de conocer el estado de acetilador de un individuo para evitar una posible dosificación insuficiente de cualquiera de los productos con una comida rica en grasas.