Revista de Farmacología Clínica y Experimental

Abstracto

Identificación de objetivos farmacológicos y biomarcadores a partir del estudio computacional de la vía de señalización Notch humana

Saikat Chowdhury, Ram Rup Sarkar*

La vía de señalización Notch está ampliamente implicada en el control de varias funciones celulares, la determinación del destino celular y la renovación de células madre en humanos, pero la actividad aberrante en las células madre cancerosas puede causar diferentes tipos de cáncer. Comprender la complejidad de esta vía para identificar objetivos importantes para la terapia del cáncer y suprimir la actividad de la vía sin afectar las funciones normales es de suma importancia para los farmacólogos clínicos y experimentales. Para desarrollar una estrategia terapéutica, la falta de disponibilidad de interacciones moleculares detalladas, las regulaciones complejas y las interacciones cruzadas con otras vías plantean un serio desafío para obtener una comprensión coherente de esta vía. Esto nos motivó a reconstruir la vía Notch específica de células humanas más grande con la mayor cantidad de moléculas e interacciones disponibles en la literatura y las bases de datos. Para identificar posibles objetivos farmacológicos y biomarcadores para el pronóstico del cáncer, también realizamos un estudio computacional de la vía utilizando análisis estructural y lógico e identificamos proteínas centrales importantes, interacciones cruzadas y mecanismos de retroalimentación. La simulación del modelo se valida utilizando el perfil de expresión de ARNm informado en la línea celular de glioblastoma y las predicciones no solo muestran una precisión significativa, sino que también pueden identificar las expresiones indeterminadas. A partir de nuestra simulación, para identificar nuevas combinaciones de proteínas diana de fármacos y mejores sustitutos para la inhibición de la SECRETA GAMMA, propusimos dos escenarios alternativos: supresión parcial de las proteínas diana de Notch por NICD1 y HIF1A; y supresión completa por NICD1 y MAML, en la línea celular de glioblastoma. Esta vía de señalización de Notch reconstruida y el análisis computacional para identificar nuevos biomarcadores y dianas farmacológicas combinatorias serán útiles para futuros análisis in vitro e in vivo para controlar diferentes tipos de cáncer.