Revista de Farmacología Clínica y Experimental

Abstracto

Efectos del anticuerpo anti-molécula de guía repulsiva C (RGMc/Hemojuvelin) sobre la hepcidina y el hierro en xenoinjertos de hígado y tumores de ratón

Torti SV *, Lemler E, Mueller BK, Popp A, Torti FM

Objetivo: La hepcidina es una hormona peptídica producida por el hígado que regula la homeostasis sistémica del hierro. La hepcidina también es sintetizada por los tumores, donde contribuye al crecimiento tumoral al aumentar la retención tumoral de hierro. Por lo tanto, la reducción dirigida de la hepcidina puede ser útil para reducir el crecimiento tumoral. H5F9-AM8 es un anticuerpo en desarrollo preclínico para la anemia de la enfermedad crónica que reduce la síntesis de hepcidina al unirse a RGMc, un correceptor involucrado en la inducción transcripcional de hepcidina por BMP6. Exploramos la capacidad de H5F9-AM8 para actuar como un agente antitumoral. Métodos: Los efectos del anticuerpo anti-hemojuvelina en la síntesis de hepcidina se evaluaron mediante qRTPCR en cultivo de tejido y en xenoinjertos tumorales e hígados de ratones tratados con H5F9-AM8 o solución salina. El crecimiento tumoral se evaluó utilizando mediciones con calibrador. El hierro sérico se midió colorimétricamente y el hierro tisular se midió utilizando transferencia Western y espectrometría de masas acoplada inductivamente. Resultados: En el cultivo de tejidos, el anticuerpo anti-hemojuvelina H5F9-AM8 redujo significativamente la síntesis de hepcidina estimulada por BMP6 en HepG2 y otras células cancerosas. En ratones, H5F9-AM8 redujo la hepcidina en el hígado y aumentó el hierro sérico, el hierro hepático total y la ferritina hepática. Aunque la hepcidina en los tumores también disminuyó significativamente, H5F9-AM8 no redujo el contenido de hierro tumoral, la ferritina o el crecimiento tumoral. Conclusión: El anticuerpo anti-hemojuvelina reduce con éxito la hepcidina tanto en tumores como en hígados, pero tiene diferentes efectos en estos órganos diana: reduce el contenido de hierro y ferritina en el hígado, pero no reduce el contenido de hierro o ferritina en tumores, y no inhibe el crecimiento tumoral. Estos resultados sugieren que, a pesar de su capacidad para inducir la hepcidina en los tumores, la eficacia antitumoral de los antagonistas de la hepcidina sistémicos no dirigidos puede verse limitada por su capacidad para elevar simultáneamente el hierro plasmático. Es posible que se requieran inhibidores de la hepcidina específicos para los tumores para superar las limitaciones de los fármacos que se dirigen a la síntesis de hepcidina tanto sistémica como tumoral.