Revista de Farmacología Clínica y Experimental

Abstracto

Dilucidación de las múltiples actividades de la abiraterona mediante un enfoque de química sintética

Miaoling He, Ben Yi Tew, Stein CY, Darryl Rideout, Sumanta K Pal, Jeremy O Jones*

Objetivo: Los nuevos agentes para tratar el cáncer de próstata metastásico incluyen una clase de fármacos que funcionan principalmente inhibiendo la acción de la enzima CYP17, lo que resulta en una disminución de la síntesis de andrógenos. Se ha demostrado que la abiraterona y las moléculas relacionadas disminuyen la expresión del receptor de andrógenos (AR) e inhiben su actividad transcripcional además de la inhibición de CYP17. Las relaciones estructura-actividad (SAR) que rigen la regulación negativa de AR son menos conocidas que la inhibición de CYP17 y AR, por lo que diseñamos derivados de abiraterona con el objetivo de comprender mejor la SAR de la regulación negativa de AR.
Métodos: Sintetizamos 17 derivados de abiraterona con sustitutos insaturados, cíclicos y acíclicos que contienen aceptores de enlaces de hidrógeno en las posiciones C16 y C17. Examinamos la capacidad de estos compuestos para inhibir CYP17 y AR, y para disminuir la expresión de AR.
Resultados: Si bien la abiraterona fue el regulador descendente de AR más potente, descubrimos que se requiere un aceptor de enlaces de hidrógeno en un nitrógeno u oxígeno insaturado, a 4 a 6 angstroms de C17 para la regulación descendente de AR, pero no es necesario un anillo heterocíclico, como lo demuestra la actividad de los compuestos 4, 8 y 10. El tamaño y la forma de los sustitutos en los reguladores descendientes de AR activos indican que el sitio de unión cerca de C17 es significativamente más grande que el anillo de piridina en la abiraterona. No encontramos evaluación entre la capacidad de un compuesto para regular descendentemente AR y su capacidad para inhibir CYP17 o la actividad transcripcional de AR. La actividad transcripcional de AR fue inhibida más potentemente por moléculas con donantes de enlaces de hidrógeno a 2-3 angstroms de C17. Las moléculas con sustitutos C16 podrían inhibir la transcripción de AR, pero fueron inactivas como reguladores descendientes de AR, como lo indican los compuestos 5, 13 y 14. Los inhibidores de CYP17 tenían un nitrógeno insaturado (piridina o hidrazina) orientado lejos de la estructura principal del esteroide y perpendicular al enlace C16-C17.
Conclusión: Determinamos la SAR para la regulación descendente de AR. La falta total de evaluación entre las SAR para la regulación descendente de AR y la inhibición de AR o CYP17 sugiere mecanismos de acción distintos para estas actividades. La SAR para la regulación descendente de AR sugiere que las cadenas laterales aceptoras de enlaces de hidrógeno adicionales a 4-6 angstroms de C17 podrían mejorar la actividad de la abiraterona.