Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

La inducción de la apoptosis en células de cáncer pancreático por CDDO-Me implica la represión de la telomerasa a través de vías epigenéticas

Dorrah Deeb, Chris Brigolin, Xiaohua Gao, Yongbo Liu, Kirit R. Pindolia y Subhash C. Gautam

La reactivación de la telomerasa en los cánceres proporciona un objetivo atractivo para el desarrollo de nuevos agentes para destruir selectivamente las células tumorales. El metil-2-ciano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oato (CDDO-Me), un triterpenoide de oleanano sintético, inhibió e indujo la apoptosis en células de cáncer pancreático en concentraciones muy bajas. Los efectos antiproliferativos e inductores de apoptosis del CDDO-Me se asociaron con la inhibición del ARNm de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT), la proteína hTERT y la reducción de la actividad de la telomerasa hTERT. El CDDO-Me inhibió múltiples factores de transcripción que regulan la expresión de hTERT de forma positiva (Sp1, c-Myc y NF-κB) y negativa (CTCF, E2F-1 y MAD1). El CDDO-Me inhibió los niveles de proteína de las metiltransferasas de ADN DNMT1 y DNMT3a, lo que también resultó en la hipometilación del promotor hTERT. Además, los marcadores de cromatina transcripcionalmente activos, como la histona H3 acetilada (Lys 9), la histona H4 acetilada, la di-metil H3 (Lys 4) y la tri-metil H3 (Lys 9) se redujeron en las células de cáncer pancreático tratadas con CDDO-Me. El análisis de inmunoprecipitación de cromatina mostró una disminución de la desacetilación de histonas y de la desmetilación de histonas en el promotor hTERT. En conjunto, estos resultados indican que la regulación negativa de la telomerasa a través de mecanismos epigenéticos desempeña un papel fundamental en la inducción de la apoptosis en células de cáncer pancreático por el CDDO-Me.