Bioquímica y Bioquímica Analítica

Abstracto

Modulación de las acciones de la doxorrubicina en células de carcinoma hepatocelular por el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I

Maria Grazia Refolo, Rosalba D'Alessandro, Catia Lippolis, Nicola Carella, Caterina Messa, Aldo Cavallini y Brian Irving Carr

El carcinoma hepatocelular (CHC) suele estar avanzado en el momento de la presentación y la doxorrubicina es el agente quimioterapéutico que se utiliza con más frecuencia en la quimioembolización. El microambiente tumoral contiene muchos tipos de células, incluidas las plaquetas, así como citocinas y factores de crecimiento, potencialmente capaces de modular las acciones de la doxorrubicina. La señalización del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF1) y su receptor (IGF1-R) es importante en la proliferación celular y la prevención de la apoptosis y la adquisición de resistencia a la quimioterapia. El IGF1 está presente en las plaquetas, que han demostrado alterar las acciones de la doxorrubicina en las células de CHC. Por lo tanto, se examinaron los efectos sobre el crecimiento y la motilidad después del pretratamiento con IGF1 en células de CHC tratadas con doxorrubicina, así como las vías descendentes del IGF1-R, PI3/Akt y quinasas MAPK. Descubrimos que el IGF1 antagonizó la disminución mediada por doxorrubicina en el crecimiento y la motilidad celular, así como la disminución mediada por doxorrubicina en los niveles de las proteínas asociadas a la proliferación fosfo-IGF1-R, fosfo-ERK, fosfo-p38 y fosfo-STAT3. La inducción simultánea de la vía PI3K/Akt, mediada por el receptor IGF1, reguló un aumento en los niveles de Bcl-2, BclxL y survivina a través de la activación de Akt. Además, la señalización PI3K/Akt moduló varios objetivos posteriores, incluidos los niveles de fosforilación de 4EB-P1, p70S6K y GSK-3β. La señalización IGF1 regulada al alza antagonizó los cambios mediados por doxorrubicina en la proliferación, la motilidad y la apoptosis celular, contribuyendo así a la resistencia a los fármacos. Por lo tanto, el IGF1-R puede ser un objetivo prometedor para el manejo del CHC.