Farmacología cardiovascular: acceso abierto

Abstracto

Inhibición farmacológica de la fosfolipasa A2: resultados de los ensayos clínicos de fase 3 con darapladib y varespladib en pacientes con enfermedad cardiovascular

Nicola Ferri, Chiara Ricci y Alberto Corsini

La hidrólisis del enlace éster de los glicerofosfolípidos es catalizada por la familia de enzimas Fosfolipasa A2 (PLA2), que conduce a una liberación de ácidos grasos libres y lisofosfolípidos, incluyendo el ácido araquidónico, precursor de los eicosanoides y de las cascadas inflamatorias. La masa y la actividad enzimática de la PLA2 se han correlacionado positivamente con la incidencia de enfermedades cardiovasculares en estudios epidemiológicos y genéticos. En particular, varias evidencias experimentales han demostrado que la PLA2, identificada en la placa aterosclerótica, está directamente implicada en la respuesta inflamatoria proaterogénica. A partir de estas evidencias, la PLA2 se ha convertido en una diana farmacológica potencial de considerable interés y se han desarrollado dos inhibidores diferentes de la PLA2: varespladib, un inhibidor reversible de la sPLA2, y darapladib, un inhibidor selectivo de la Lp-PLA2. Ambas pequeñas moléculas han sido testadas tanto en modelos animales, donde han mostrado propiedades antiateroscleróticas, como en ensayos clínicos de fase 2, donde han demostrado efectos positivos sobre la composición de la placa aterosclerótica. Desafortunadamente, los siguientes tres ensayos de fase 3, que han sido publicados recientemente, no han demostrado ninguna acción protectora adicional de los inhibidores de PLA2 ni en la coadministración con estatinas y fármacos antiplaquetarios, ni en la revascularización coronaria. En el primero, el estudio VISTA-16, se administró varespladib a pacientes con síndrome coronario agudo, en el segundo y tercero, los estudios Stability y SOLID-TIMI 52, se administró darapladib a pacientes con enfermedad coronaria estable y síndrome coronario agudo, respectivamente. El presente artículo se centra en las propiedades enzimáticas y en la participación de sPLA2 y Lp-PLA2 en la aterogénesis, con especial atención a los resultados de estudios experimentales y clínicos con varespladib y darapladib.