Revista de Farmacología Clínica y Experimental

Abstracto

LA PROTIMOSINA ALFA PROTEGE CONTRA LA LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN CARDÍACA MEDIANTE LA ACTIVACIÓN DE TLR4 Y LA DISMINUCIÓN DE GRK2

Daniela Liccardo, Federica Marzano, Nazareno Paolocci, Giuseppe Rengo, Alessandro Cannavo

Antecedentes: La quinasa 2 del receptor acoplado a proteína G (GPCR) (GRK2) está regulada positivamente en el miocardio isquémico, lo que explica la desensibilización/regulación negativa del receptor β2 -adrenérgico ( β AR) del miocito, la apoptosis y el metabolismo perturbado. El receptor tipo toll 4 (TLR4) induce la inhibición de GRK2 en leucocitos y macrófagos, mientras que la protimosina alfa (PTα) es una proteína pro-supervivencia en cardiomiocitos que, en la retina y las células neuronales, es un patrón molecular asociado al daño (DAMP) capaz de unirse a TLR4. Aquí, probamos si los efectos beneficiosos dependientes de PTα en cardiomiocitos implican la activación de TLR4 y la regulación negativa de GRK2. Métodos: Usamos miocitos ventriculares de rata neonatal (NRVM) sometidos a isquemia simulada (SI) o SI/reperfusión (SI/R). Resultados: Descubrimos que los niveles de proteína GRK2 se desplomaron después de la SI, volviendo a los niveles basales en cardiomiocitos lesionados reperfundidos. Por el contrario, el tratamiento con PTα de los NRVM impidió la sobreexpresión de GRK2 ya sea después de la SI/R (de manera dependiente de TLR4) o de la estimulación crónica del receptor adrenérgico. En los NRVM desafiados con I/R, observamos un aumento de la translocación mitocondrial de GRK2, que fue inhibida por el tratamiento con PTα. PTα redujo notablemente la tasa apoptótica de los cardiomiocitos, aumentó la supervivencia celular y mejoró la función mitocondrial. Coronamos estoshallazgos in vitro con estudios in vivo , administrando PTα por vía intramiocárdica a ratones WT C57Bl6 sometidos a 30 min de isquemia seguida de 24 horas de reperfusión. Los ratones I/R de control (tratados con vehículo) exhibieron tasas de GRK2 y apoptosis notablemente elevadas, efectos aparentemente atenuados en los ratones I/R tratados con PTα. Conclusiones: El eje PTα/TLR4 es una nueva estrategia para bloquear GRK2 y prevenir el daño a los cardiomiocitos después de la isquemia. Por lo tanto, los hallazgos actuales ofrecen nuevas vías para compensar la pérdida crónica de miocitos postisquémica que sigue siendo un hito clínico no alcanzado y de relevancia clínica.