Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

Funciones de c-FLIP en la apoptosis, la necroptosis y la autofagia

Ahmad R. Safa

La proteína inhibidora celular FLICE (enzima convertidora de IL-1β similar a FADD) (c-FLIP) es una proteína antiapoptótica importante y un importante factor de resistencia a la quimioterapia y a las citocinas que suprime la apoptosis inducida por citocinas y quimioterapia. c-FLIP se expresa como variantes de empalme largo (c-FLIPL), corto (c-FLIPS) y c-FLIPR en células humanas. c-FLIP se une a FADD y/o caspasa-8 o -10 y al receptor 5 de TRAIL (DR5). Esta interacción a su vez previene la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y la posterior activación de la cascada de caspasas. También se sabe que c-FLIPL y c-FLIPS tienen funciones multifuncionales en varias vías de señalización, así como en la activación y/o regulación positiva de varias proteínas de señalización citoprotectoras y pro-supervivencia, incluidas Akt, ERK y NF-κB. Además de su papel en la apoptosis, c-FLIP está involucrado en la necroptosis programada (necrosis) y la autofagia. La necroptosis está regulada por el ripoptosoma, que es un complejo de plataforma de señalización de muerte celular intracelular. El ripoptosoma contiene proteína-1 que interactúa con el receptor/proteína-3 que interactúa con el receptor (RIP1), caspasa-8, caspasa-10, FADD y las isoformas de c-FLIP involucradas en la conmutación de la muerte celular apoptótica y necroptótica. c-FLIP regula el ripoptosoma; además de su papel en la apoptosis, también está involucrado en la necrosis. c-FLIP atenúa la autofagia al actuar directamente sobre la maquinaria de autofagia al competir con la unión de Atg3 a LC3, disminuyendo así el procesamiento de LC3 e inhibiendo la formación de autofagosomas. Se ha encontrado una regulación positiva de c-FLIP en varios tipos de tumores, y se ha demostrado que su silenciamiento restaura la apoptosis desencadenada por citocinas y varios agentes quimioterapéuticos. Por lo tanto, c-FLIP es un objetivo importante para la terapia del cáncer. Esta revisión se centra en (1) el papel antiapoptótico de las variantes de empalme de c-FLIP en la prevención de la apoptosis y la inducción de resistencia a las citocinas y a los fármacos de quimioterapia, así como sus funciones en la necrosis y la autofagia, y (2) la modulación de la expresión de c-FLIP como un medio para mejorar la apoptosis y modular la necrosis y la autofagia en las células cancerosas.