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Abstracto
La deficiencia de Smad3 contrarresta la apoptosis de los hepatocitos y la fibrogénesis portal inducida por la ligadura de los conductos biliares
Misako Sato, Kathleen C Flanders, Tsutomu Matsubara, Yasuteru Muragaki, Shizuya Saika y Akira Ooshima
Objetivos: Se ha informado de que el factor de crecimiento transformante (TGF-β) está sobreexpresado y desempeña un papel fundamental en la fibrogénesis hepática. Nuestro objetivo es estudiar el papel de la vía de señalización Smad3, un factor de transcripción clave dependiente de los receptores de TGF-β, en la patogénesis de la lesión hepática colestásica inducida por la ligadura de los conductos biliares (BDL).
Materiales y métodos: Utilizamos ratones carentes de Smad3 (Smad3ex8/ex8) y sus compañeros de camada de tipo salvaje para modelar la fibrosis hepática mediante BDL. La biología subyacente se investigó mediante examen histopatológico y cultivos primarios de hepatocitos y células epiteliales biliares.
Resultados: En este estudio, se observó que los ratones que carecen de Smad3 están protegidos contra la lesión hepática colestásica inducida por BDL, como se evidencia por la ausencia de apoptosis de los hepatocitos y de respuestas fibroproliferativas portales, que incluyen una deposición excesiva de colágeno y la proliferación de miofibroblastos periductales. También se ha demostrado que los ratones sin Smad3 revierten la sobreexpresión hepática de TGF-β1 después de BDL. Un estudio in vitro demuestra que la expresión de TGF-β1 en los hepatocitos primarios y en las células epiteliales biliares intrahepáticas es amplificada por el propio TGF-β1 a través de un ciclo de retroalimentación positiva dependiente de Smad3. El cultivo de hepatocitos primarios confirma que Smad3 es indispensable para la apoptosis inducida por TGF-β1.
Conclusiones: Los datos demuestran que Smad3 desempeña un papel principal en la patogénesis de la lesión hepática colestásica inducida por BDL y sugieren que la intervención en esta vía puede proporcionar un nuevo enfoque terapéutico en el tratamiento de la fibrosis hepática.