Revista de Farmacología Clínica y Experimental

Abstracto

El fusidato de sodio inhibe el rCYP3A4 in vitro : un posible mecanismo que define la interacción con las estatinas

Daniel Guidone, Robel Getachew, Narin Osman, Michael Ward, Vincent Chan y Peter J Little*

El fusidato de sodio (ácido fusídico) es un agente antimicrobiano utilizado para tratar infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Varios informes de casos han descrito interacciones farmacológicas entre el fusidato de sodio y las estatinas metabolizadas por CYP3A4, lo que lleva a miotoxicidad por estatinas, incluida miotoxicidad mortal. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Investigamos los efectos del fusidato de sodio sobre el CYP3A4 recombinante in vitro y descubrimos que es un inhibidor dependiente del tiempo de esta enzima en concentraciones que probablemente se alcancen con regímenes de dosificación clínicos. Este hallazgo puede ayudar a explicar el mecanismo de la aparente interacción estatina-fusidato. Introducción El fusidato de sodio (ácido fusídico) es un antibiótico natural derivado del hongo Fusidium coccineum. Tiene un espectro antimicrobiano estrecho y exhibe una actividad particular contra Staphylococcus aureus [1]. El fusidato de sodio exhibe su acción bacteriostática principalmente por inhibición del factor de elongación G a nivel ribosomal bacteriano, que a su vez inhibe la síntesis de proteínas [2]. Como este modo de acción no está relacionado con el de las betalactámicas, el fusidato de sodio conserva la actividad contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) [3]. Las tasas crecientes de infección por MRSA han llevado a un renovado interés en el fusidato de sodio y su uso [4]. Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de discapacidad y muerte en el mundo [5]. Los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) son terapias establecidas en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular [6,7]. En consecuencia, el uso de estatinas ha aumentado en todo el mundo durante las últimas dos décadas, por ejemplo, el uso de estatinas (medido en dosis diarias definidas por 1000 habitantes por día) aumentó en Europa en un 35 por ciento anual durante el período de 1997 a 2003 [8]. El uso en Australia fue incluso mayor durante este período [9]. Las estatinas son generalmente bien toleradas, aunque cierta toxicidad está asociada con su uso. Los efectos adversos significativos dependientes de la concentración con consecuencias potencialmente letales incluyen toxicidad muscular (como rabdomiólisis) y hepatotoxicidad [10,11]. Como estos efectos adversos dependen de la concentración, pueden ser potenciados por interacciones farmacológicas que conducen a una disminución del aclaramiento de estatinas. El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es una enzima importante en la eliminación de numerosas estatinas, incluidas atorvastatina y simvastatina, y se sabe que la inhibición de esta enzima aumenta la probabilidad y la importancia de la toxicidad de las estatinas [11]. El fusidato de sodio y las estatinas pueden prescribirse conjuntamente para afecciones concomitantes que se presentan con frecuencia. Un ejemplo es la infección del pie diabético. El SAMR es un patógeno importante en la infección del pie diabético y empeora el pronóstico de esta infección, en comparación con las infecciones por fármacos sensibles a la meticilina.