Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

Efectos del tratamiento combinado con fenoxodiol y docetaxel, y fenoxodiol y proteína 4 relacionada con Frizzled secretada en líneas celulares de cáncer de próstata

Simon Mahoney, Frank Arfuso, Michael Millward y Arun Dharmarajan

Aunque se han logrado muchos avances en el tratamiento del cáncer de próstata, los pacientes con cáncer de próstata avanzado aún tienen una tasa de supervivencia a los 5 años baja. Las prácticas actuales para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y refractario a las hormonas implican el uso de taxanos. El docetaxel, en particular, se está incorporando en numerosos ensayos clínicos actuales, ya sea como agente único o combinado contra el cáncer de próstata independiente de los andrógenos. Las terapias combinadas tienen el potencial de aumentar la eficacia de los tratamientos farmacológicos y, al mismo tiempo, aumentar la calidad de vida al reducir los efectos secundarios, disminuir las tasas de dosificación efectivas o aumentar la eficacia de un compuesto una vez combinado con otro. Utilizando tres líneas celulares de cáncer de próstata humano diferentes, LNCap, DU145 y PC3, estudiamos el efecto del nuevo fármaco contra el cáncer de próstata fenoxodiol en combinación con docetaxel utilizando isobologramas y descubrimos que la muerte celular inducida por docetaxel se atenuó mediante el cotratamiento o el pretratamiento de las células con fenoxodiol. Esta atenuación está asociada con la prevención de que las células entren en la fase G2/M del ciclo celular, donde el docetaxel es funcional para dañar las fibras del huso, y potencialmente debido a la supervivencia celular mediada por p21WAF1 después del tratamiento con docetaxel. También investigamos el uso del antagonista de la vía de señalización de Wnt, la proteína 4 relacionada con frizzled secretada (sFRP4), para aumentar la eficacia del tratamiento con fenoxodiol. Descubrimos que, a través de la estabilización de la molécula GSK3β, sFRP4 induce la degradación de la β-catenina activa, lo que provoca una mayor sensibilidad a la inducción citotóxica de isoflavonas al aumentar la expresión de p21WAF1 y disminuir la expresión de c-Myc, Ciclina-D1 y otros oncogenes potentes. El fenoxodiol induce una citotoxicidad significativa cuando se combina con un bloqueador del receptor Wnt/β-catenina como sFRP4. Esto promueve el concepto de que la terapia combinada de un inhibidor de Wnt con fenoxodiol podría aumentar la eficacia del fenoxodiol y brindar a un subconjunto de la población de pacientes con cáncer de próstata un régimen de tratamiento más eficaz.