Revista de investigación y terapia con células madre

Abstracto

La adquisición del comportamiento de las células madre cancerosas desempeña un papel en la resistencia a los fármacos de quimioterapia combinada y en el pronóstico del cáncer de cabeza y cuello

Sindhu Govindan Valiyaveedan, Balaji Ramachandran, Jeyaram Iliaraja, Ravindra DR, Bonney Lee James, Kulsum Safeena, Ramanan Pandian, Gangotri Siddappa, Debashish Das, Nisheena R, Aravindakshan Jayaprakash, Vikram Kekatpure, Wesley Hicks Jr, Moni A Kuriakose y Amritha Suresh

Objetivo: El carcinoma escamocelular de cabeza y cuello (HNSCC) muestra una respuesta inicial excepcional a la quimioterapia de inducción; sin embargo, la recaída loco-regional es generalizada y no se entiende claramente. En este estudio, investigamos el papel de las células madre cancerosas (CSC) en la mediación de la resistencia a la quimioterapia utilizando cohortes de pacientes y modelos de líneas celulares.
Métodos: Se realizó el perfil de marcadores de CSC en pacientes con HNSCC primario no tratado (cohorte I, N = 33) y recurrente post tratamiento (cohorte II, N = 27) mediante PCR cuantitativa (Q-PCR) e inmunohistoquímica (IHC). La importancia pronóstica de estos marcadores se evaluó mediante curvas ROC y análisis de regresión logística. El comportamiento relacionado con las células madre de las líneas celulares TPFR resistentes a fármacos se evaluó mediante la expresión de marcadores de CSC y otras propiedades como la autorrenovación, la migración y la tumorigenicidad.
Resultados: Los pacientes que recurrían al tratamiento mostraron una sobreexpresión de los marcadores de CSC (CD44, ABCG2 y NOTCH1) en comparación con la cohorte sin tratamiento. Además, CD44 (p = 0,028) y ABCG2 (p = 0,019), en combinación, fueron malos predictores (AUC 0,76). Las líneas celulares resistentes (Hep-2 TPFR y CAL-27 TPFR) se caracterizaron aún más para delinear el papel de las CSC en la resistencia a los fármacos. Análogamente a los pacientes, estas células mostraron un enriquecimiento de células CD44+ acompañado de un aumento de la formación de esferoides (p < 0,005) y la capacidad migratoria (p < 0,05). La regulación positiva de los marcadores de CSC (CD133, BMI y NOTCH1) y sus objetivos mediadores de resistencia, como los transportadores de fármacos y las vías de supervivencia/antiapoptóticas, sugirieron posibles mecanismos causales. Además, la mayor supervivencia clonogénica en presencia de cisplatino (p<0,05) significa una mayor capacidad de autorrenovación con resistencia a los fármacos. El TPFR Hep-2 (102 células) también mostró una mayor tumorigenicidad (2/3; aumento de 9,5 veces en la carga tumoral) en comparación con el parental (1/3; 6 veces).
Conclusión: Nuestros hallazgos sugieren que la quimioterapia de combinación con TPF enriquece la reserva residente de CSC, lo que en última instancia conduce a la resistencia a los fármacos. En consecuencia, en un subconjunto de pacientes, estas CSC resistentes a los fármacos podrían contribuir a la recaída/recurrencia de la enfermedad.