Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

La activación de Akt por el complejo 2 de la diana mamífera de la rapamicina hace que las células de cáncer de colon sean sensibles a la apoptosis inducida por óxido nítrico e inhibidor de Akt

Rahamata Ali-Boina, Marion Cortier, Nathalie Decologne, Cindy Racoeur-Godard, Cédric Seignez, Myriam Lamrani, Jean-François Jeannin, Catherine Paul y Ali Bettaieb

Estudios clínicos y preclínicos han demostrado que la inhibición de la señalización de Akt o de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) por sí sola no es suficiente para tratar el carcinoma colorrectal. Recientemente, se informó que el donante de óxido nítrico (NO), trinitrato de glicerilo (GTN), revierte la resistencia a los agentes anticancerígenos. En la búsqueda de terapias combinadas, demostramos aquí que el tratamiento concomitante con GTN, un inhibidor de Akt, triciribina y un inhibidor no específico de la proteína quinasa A, H89, indujo sinérgicamente la apoptosis de las células de cáncer de colon resistentes a la rapamicina, según se evaluó mediante tinción de Hoechst. Los análisis bioquímicos como el Western blot indicaron que el tratamiento de células con H89 indujo la activación de Akt y p70S6K1, como lo atestigua su fosforilación. Este efecto no bloqueó la apoptosis inductora de GTN/H89, sino que la restringió, ya que la adición de triciribina mejoró drásticamente la apoptosis. Este efecto sinérgico fenomenal se correlacionó con una disminución de la expresión de Akt fosforilada y p70S6K1. Finalmente, la inhibición transitoria mediada por siRNA de la proteína mTORC2, rictor, aumentó significativamente la apoptosis inducida por GTN/H89. Por el contrario, la inhibición farmacológica de mTORC1 y la inhibición mediada por siRNA de p70S6K1 no modificaron la preparación de la apoptosis por GTN/H89. Estos hallazgos proporcionan una prueba preclínica del concepto de terapia combinada para mejorar la eficacia terapéutica en el carcinoma colorrectal resistente a la rapamicina.