Revista de bioequivalencia y biodisponibilidad

Abstracto

Un modelo de captación de LDL basado en células in vitro para la detección de moduladores de PCSK9

Weiming Xu y Lizhi Liu

La PCSK9 desempeña un papel fundamental en el metabolismo del colesterol, ya que controla el nivel del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). Estudios genéticos poblacionales recientes han demostrado que la PCSK9 es un objetivo genético validado para la reducción de LDLc. Actualmente, se están realizando ensayos de fase II/III con varios anticuerpos anti-PCSK9 en pacientes con hipercolesterolemia con resultados prometedores. Sin embargo, el desarrollo de nuevos compuestos que inhiban la función de la PCSK9 es preferible farmacéuticamente a las rutas de anticuerpos y ARNi. Recientemente hemos desarrollado un ensayo funcional basado en células que incorpora la proteína PCSK9 recombinante para el cribado de alto rendimiento de células hepáticas humanas HepG2. Un cribado piloto de la biblioteca de compuestos del NINDS ha logrado identificar varios compuestos potenciales en un cribado duplicado. Uno de los compuestos principales, la colchicina, se ha validado aún más con el ensayo de transferencia Western para la degradación de LDLR mediada por PCSK9 en un ensayo de respuesta a la dosis. La colchicina es un fármaco de prescripción para el tratamiento de los brotes agudos de gota y la fiebre mediterránea familiar. La identificación de la colchicina como modulador de la función PCSK9 resalta el potencial del nuevo uso de este fármaco para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.