Revista de farmacogenómica y farmacoproteómica

Abstracto

Mutaciones de BRAF y sus implicaciones en terapias dirigidas a cánceres gastrointestinales

Shoji Shimoyama

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se ha convertido en un objetivo terapéutico importante en los cánceres gastrointestinales, especialmente en el cáncer colorrectal. La estimulación del EGFR activa al menos cinco cascadas de señales intracelulares, como RAS/RAF/MEK (quinasa activadora de ERK activada por mitógeno)/ERK (quinasa regulada por señales extracelulares), PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa)/PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina)/AKT (homólogo del oncogén viral del timoma murino v-akt), STAT (transductor de señales y activador de la transcripción), posolipasa C y SRC/FAK (quinasa de adhesión focal). Estos fosforilan sus proteínas objetivo en el citoplasma o transmiten señales desde el receptor del factor de crecimiento al núcleo, iniciando así la expresión posterior de genes que regulan la proliferación, diferenciación, angiogénesis y supervivencia celular [1]. Recientemente, se han desarrollado anticuerpos monoclonales para atacar al EGFR e inhibir las respuestas celulares posteriores. Entre ellos se incluyen los anticuerpos anti-EGFR como cetuximab (un anticuerpo monoclonal quimérico de inmunoglobulina G1), panitumumab (un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G2 totalmente humano) y trastuzumab (un anticuerpo monoclonal contra el receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano ( HER2), así como inhibidores del dominio de la tirosina quinasa (TK) del EGFR o moléculas posteriores como gefitinib, erlotinib (ambos inhibidores de EGFR-TK), lapatinib (un inhibidor dual de HER2-TK y EGFR-TK), sunitinib (un inhibidor de la TK de varios tipos de proteínas) y sorafenib (un inhibidor de RAF, una molécula descendente de RAS). Entre estos, cetuximab, panitumumab y trastuzumab han recibido el enfoque de investigación más intensivo, y su eficacia se ha demostrado claramente, especialmente en el cáncer. gástrico y colorrectal Sin embargo, también es. un hecho que esta eficacia a veces es modesta como objetivo. Las tasas de respuesta son, en el mejor de los casos, del 50% si se añade trastuzumab a la quimioterapia, incluso entre pacientes con cáncer gástrico HER-2 positivo [2], o entre el 8 y el 11% con cetuximab [3 ,4] o pamitumumab [5,6] en monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal. Por tanto, se supone que la eficacia está restringida a un cierto segmento de pacientes. Por lo tanto, es urgente identificar marcadores predictivos de respuesta y resistencia al realizar terapias dirigidas al EGFR para estratificar a los pacientes que más se benefician de ellas. Esto, a su vez, evita tratamientos innecesarios o inútiles y reduce los costos de atención médica, lo que en última instancia permite individualizar el tratamiento.