Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

La terapia concomitante de extracto acuoso de teobroma y doxorrubicina reduce la pluripotencia e induce ferroptosis en células de cáncer de cuello uterino resistentes al tratamiento

Prasanthi Chittineedi, Santhi Latha Pandrangi*, Gooty Jaffer Mohiddin, Juan Alejandro Neira Mosquera, Sungey Naynee Sánchez Llaguno

Antecedentes: La doxorubicina (Dox) es uno de los fármacos antineoplásicos potentes que se utilizan actualmente como agente quimioterapéutico para varios tipos de cáncer. Numerosos estudios sugirieron que múltiples ciclos quimioterapéuticos con Dox podrían conducir al desarrollo de resistencia al fármaco y cardiotoxicidad en pacientes, lo que conduce a un mal pronóstico y una mala supervivencia. El presente estudio tiene como objetivo reducir la dosis del fármaco Dox sin alterar su potencial antitumoral. Se ha informado anteriormente que el extracto acuoso de teobroma (ATE) tiene varias propiedades antitumorales y se sabe que se utiliza como medicina tradicional en el tratamiento de varias enfermedades sin efectos adversos como cardiotoxicidad y hepatotoxicidad. En el presente estudio demostramos que el ATE cuando se utiliza en combinación con Dox exhibe un efecto antitumoral sinérgico, sensibiliza a las células de cáncer cervical resistentes al tratamiento mediante la inducción de ferroptosis, reduciendo así tanto la dosis como los efectos secundarios adversos impuestos por este fármaco quimioterapéutico.

Materiales y métodos: Inicialmente, desarrollamos células de cáncer cervical resistentes al carboplatino para analizar los efectos antitumorales de la ATE y los efectos sinérgicos de la ATE con respecto a la Dox. Se realizó un análisis de expresión génica mediante RT-PCR y estudios de citometría de flujo para analizar la expresión de genes diana. Se estimaron los niveles intracelulares de ferritina y los niveles de ROS lipídicos para comprobar la inducción de ferroptosis. Por último, se realizó un análisis del ciclo celular y un análisis de apoptosis para confirmar la muerte celular.

Resultados: Estudios previos demostraron que las CSC son la causa principal del cáncer y son responsables de la recurrencia y recaída del tumor. Por lo tanto, es imperativo, pero estas CSC deben ser el objetivo para lograr la cura completa del cáncer. ATE mostró efectos anticancerígenos sinérgicos con respecto a Dox y potencialmente indujo la muerte de células cancerosas en células de cáncer de cuello uterino resistentes a fármacos al desencadenar tanto la apoptosis como la ferroptosis mediante la regulación negativa de Bcl-2 y la degradación de ferritina respectivamente. Además, ATE en combinación con Dox redujo la expresión de marcadores de células madre que se evalúan por RT-PCR y citometría de flujo. Por otro lado, el análisis del ciclo celular y el análisis de apoptosis sugieren que la célula ha sido detenida a través de la inducción de muerte celular. Curiosamente, dox cuando se usa con ATE potencialmente indujo la muerte de células cancerosas en células de cáncer de cuello uterino resistentes a fármacos en concentraciones más bajas. Nuestros resultados sugieren que la concentración reducida de Dox en combinación con ATE induce la muerte de células cancerosas a través de la inducción de ferroptosis y también reduce el riesgo de cardiotoxicidad.

Conclusión: Con base en nuestros resultados, concluimos que la terapia combinada de ATE y Dox reduce la resistencia a los medicamentos y mejora el pronóstico del cáncer de cuello uterino asociado con la reducción de la dosis de Dox y también protege a las células de la cardiotoxicidad.