Revista de investigación y terapia con células madre

Abstracto

Impacto diferencial de los errores alélicos de HLA-B*44 en la posición 156 sobre las especificidades de unión de péptidos y la diversidad de células T

Soumya Badrinath, Trevor Huyton, Heike Kunze-Schumacher, Holger Andreas Elsner, Rainer Blasczyk y Christina Bade Doeding

La comprensión molecular de cómo podemos lograr un desajuste entre pacientes y donantes y aun así tener resultados clínicos exitosos ayudará a guiar el futuro del trasplante de médula ósea no relacionado. Se ha descrito que los desajustes de un solo aminoácido en la posición 156 de la hélice alfa 2 de las variantes B*44 causan episodios inmunológicos. La magnitud de la permisividad entre las variantes B44/156 difiere de la presentación de péptidos independientemente del complejo de carga de péptidos (B*44:28) a la influencia de los episodios clínicos (B*44:02 frente a B*44:03). Aquí investigamos si el intercambio único de un Asp>Glu como ocurre en B*44:35 en el residuo 156 forzaría una respuesta inmune in vitro. Desarrollamos un sistema in vitro mediante la coexpresión recombinante de una sola molécula de HLA de clase I alogénica unida a la membrana en células donantes y la co-incubación de estas células con células T autólogas. Esta estrategia permite el estudio de desajustes de HLA de clase I individuales y excluye la influencia de antígenos menores. Descubrimos que estas células T pueden discriminar de forma diferencial entre subtipos B*44 no coincidentes y su micropolimorfismo. Para entender cómo determinados paisajes pHLA configuran la respuesta inmunitaria alorreactiva, secuenciamos los péptidos individuales derivados de los subtipos B*44/156 utilizando tecnología LC-ESI-MS/MS. Basándonos en los datos de los péptidos, modelamos la estructura de la variante B*44:35 y podemos describir la reacción inmunológica inesperada de los subtipos B*44 no coincidentes mediante la manipulación estructural de la cadena pesada. La caracterización meticulosa de los perfiles de unión de péptidos para alelos clave, así como la evaluación de las respuestas de las células T y el análisis estructural en el contexto de los desajustes de un alelo abrirán la puerta a una nueva era en el trasplante de médula ósea.