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Abstracto
Identificación in silico de ligandos inhibidores candidatos contra la enzima ornitina descarboxilasa para la enfermedad del sueño humana causada por Trypanosoma brucei
Hukkeri S y Alinne Batista Ambrosio
La ornitina descarboxilasa (ODC) cataliza la descarboxilación de la ornitina a putrescina. Se sabe que este es un paso crucial en la biosíntesis de poliaminas. Estas poliaminas son necesarias para el crecimiento y la proliferación de células microbianas. Por lo tanto, la enzima ODC es el mejor objetivo para tratar el parásito protozoario causante de la enfermedad del sueño africana, Trypanosoma brucei. La ODC es una enzima homodímera obligada dependiente del fosfato de 5'-piridoxal (PLP), con dos sitios activos idénticos en la interfaz del dímero, que comprende el dominio de barril beta o alfa de una subunidad y el dominio de lámina beta de la otra subunidad. Los residuos catalíticos se aportan al sitio activo desde ambos monómeros. Un estudio de cristalografía de rayos X sobre la ODC en el T. brucei silvestre ha revelado dos cambios estructurales tras la unión del ligando: un residuo de aminoácido, específicamente Lys-69, es desplazado por la putrescina formando una nueva interacción y una cadena lateral de Cys-360 se mueve al sitio activo. La mutación del residuo Cys al aminoácido Ala o Ser reduce drásticamente la energía Kcat de la reacción de descarboxilación. Curiosamente, el ligando ZINC01703953 mostró interacción con la proteína ODC, el aminoácido funcional Lys-69, con una puntuación acoplada de -8,28 de 35 ligandos probados según Virtual Screening (VS) con la suite AutoDock en el estudio actual. Otro ligando con la puntuación más alta (-9,69), ZINC67855534, interactúa con los residuos de aminoácidos, involucrados en la formación del sitio activo de la enzima ODC de nuestro experimento VS actual. Por lo tanto, los ligandos ZINC01703953 y ZINC67855534 podrían considerarse posibles candidatos contra T. brucei en futuras validaciones experimentales in vitro.