Bioquímica y Bioquímica Analítica

Abstracto

Detección virtual basada en e-farmacóforos para identificar agonistas de PKA-Cα

Pradeep Natarajan, Sandeep Swargam, Kanipakam Hema, Bhuma Vengamma y Amineni Umamaheswari

Debido a las funciones únicas de PKA-Cα en la regulación del empalme de tau alternativamente en las neuronas, se produce la agregación de tau, lo que contribuye a la generación de ovillos neurofibrilares y taupatías, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer (EA). PKACα también inhibe GSK3β, por lo que ha sido un objetivo terapéutico para la intervención de la EA. En este estudio, se siguieron estrategias de acoplamiento múltiple y de e-farmacóforo para proponer nuevos agonistas de PKA-Cα. Se desarrollaron nueve e-farmacóforos a partir de nueve estructuras de cocristales de modo que se mapearan de manera efectiva todas las características farmacofóricas críticas involucradas en su bioactividad de PKA-Cα. Se realizó acoplamiento rígido del receptor (RRD) con la biblioteca de activadores de PKA-Cα que tiene 3512 compuestos seleccionados de forma hacia PKA-Cα. Para derivar las mejores pistas, los complejos de acoplamiento se sometieron además a cálculos de QPLD, IFD y MM-GBSA. El complejo de acoplamiento PKA-Cα-lead1 se sometió a simulaciones MD de 50 ns. El análisis comparativo entre los 25 leads obtenidos y los 9 ligandos de cocristal reveló tres de los mejores leads. Entre los tres, lead1 tiene el menor puntaje de acoplamiento con la energía libre de unión más baja y una mejor orientación de unión hacia PKA-Cα. La constancia de las interacciones PKA-Cα-lead1 se reveló mediante simulaciones MD de 50 ns. Por lo tanto, las predicciones ADME y los resultados de las simulaciones RRD, QPLD, IFD y MD afirmaron que los tres leads propuestos podrían usarse como potentes agonistas de PKA-Cα.