Bioquímica y Bioquímica Analítica

Abstracto

El modelo E-farmacóforo ayudó al descubrimiento de nuevos antagonistas de nNOS

Nalamolu Ravina Madhulitha, Natarajan Pradeep, Swargam Sandeep, Kanipakam Hema, Pasala Chiranjeevi, Katari Sudheer Kumar y Amineni Uma-Maheswari

El óxido nítrico (NO) sintetizado por la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) actúa como un neurotransmisor y desempeña un papel crucial en una serie de funciones neurobiológicas. En estado patológico, la nNOS activada induce la nitrosilación, así como la fosforilación de la proteína tau y la glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3β), respectivamente. La hiperfosforilación de tau acelera la oligomerización de tau, lo que da lugar a la formación de ovillos neurofibrilares (NFT), lo que garantiza la muerte de las células neuronales en la región del hipocampo, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer (EA). Por lo tanto, el diseño de inhibidores para la nNOS puede reducir la pérdida neuronal causada por la nNOS. Por lo tanto, la nNOS ha sido uno de los objetivos revitalizantes para la EA. En el presente trabajo, se generó un farmacóforo basado en la estructura optimizada energéticamente (e-farmacóforo) utilizando la estructura de cocristal de nNOS (4D1N) para mapear importantes características farmacofóricas de la nNOS. La detección de similitud basada en la forma realizada utilizando e-farmacóforo contra la biblioteca interna de más de un millón de compuestos dio como resultado 2701 bibliotecas de compuestos. Se aplicó el acoplamiento rígido del receptor (RRD) y seguido de la mecánica molecular y el cálculo generalizado de Born y área de superficie (MM-GBSA) que da como resultado 22 ligandos nNOS. Para definir los líderes, los complejos de acoplamiento se sometieron a acoplamiento de ligando polarizado cuántico (QPLD) seguido de cálculos de energía libre que revelaron 3 líderes. En comparación con 1 inhibidor existente, ocultó tres mejores líderes con menor energía de enlace y mejor afinidad de enlace. El mejor líder se sometió a acoplamiento de ajuste inducido (IFD) con cálculo MM-GBSA y simulaciones de dinámica molecular (MD) adicionales durante 50 ns en el sistema modelo solvatado. Los resultados de energía potencial, desviación cuadrática media (RMSD) y fluctuaciones cuadráticas medias (RMSF) revelaron la constancia de las interacciones del líder 1 a lo largo de las simulaciones MD de 50 ns ejecutadas. Por lo tanto, las tres pistas propuestas tienen propiedades favorables de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADME/T) y proporcionan una base para diseñar antagonistas de nNOS.