Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

Inestabilidad genómica o teoría de un solo gen para la progresión tumoral: un estudio sobre el cáncer de mama

Roland B. Sennerstam y Jan-Olov Strömberg

Objetivo: Existe un debate en la literatura sobre si los cánceres humanos se originan a partir de clones únicos con mutaciones de un solo oncogén o se propagan a partir de inestabilidades genómicas establecidas tempranamente debido a la tetraploidización metaestable intermedia. El objetivo de este estudio fue investigar hasta qué punto la inestabilidad genómica, reflejada en alteraciones de la ploidía, puede explicar la progresión tumoral.
Métodos: En total, 1280 pacientes participaron en este estudio. Definimos intervalos de índice de ADN (ID) para tumores diploides, tetraploides y aneuploides e hicimos simulaciones basadas en el aumento de la edad de los pacientes, de 30 a 60 años. Relacionamos esta información con cuatro pasos de mejora de un parámetro que refleja la inestabilidad genómica generada a partir del coeficiente de variación del pico G1 del tumor, la fracción de la fase S y el número de células que exceden la región del ADN de la fase G2 (índice de dispersión de la línea madre; SSI). El cambio en las entidades de ploidía también se simuló con respecto a los valores crecientes del parámetro de inestabilidad genómica (SSI).
Resultados: Después de la alteración dependiente de la edad en la ploidía hubo, en el nivel más bajo de inestabilidad genómica hasta los 45 años de edad, solo tumores diploides (87%) y tetraploides (13%). En tres ampliaciones de unidades relativas de SSI, junto con el aumento de la edad, se encontró que los tumores aneuploides se derivaban principalmente de tumores tetraploides, lo que resultó en un número creciente de tumores hipotetra e hipertriploides. Los tumores hipertriploides (1,4 ≤ DI<1,8) aumentaron 23 veces durante el intervalo de edad de 35 a 60 años, y se encontró una fuerte correlación entre la inestabilidad genómica y los tumores hipertriploides. En los experimentos de simulación, se encontró que la tetraploidización ocurrió dos veces durante la progresión del tumor y generó dos poblaciones de tumores aneuploides.
Conclusión: Nuestro análisis indica que la inestabilidad genómica se origina principalmente en tumores tetraploides, en los que
un estado de alta inestabilidad genómica resulta en la pérdida de material genético debido a la falla mitótica. Esto genera competencia selectiva y aumenta la agresividad de los tumores.