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Abstracto
El glipicano-3 media la autofagia y promueve la autorrenovación y la iniciación tumoral de las células del carcinoma hepatocelular
Sun CK, Chua MS, Wei W y So SK
Objetivo : La comprensión de las funciones biológicas de las células madre cancerosas (CSC) ofrece nuevas vías para intervenciones terapéuticas, lo que es especialmente importante en el carcinoma hepatocelular (CHC), una neoplasia maligna a menudo mortal. Nuestro objetivo es determinar si el glipicano-3 (GPC3), una proteína de membrana sobreexpresada en el CHC, media las propiedades de las CSC en las células de CHC.
Diseño: Determinamos la expresión de la superficie celular de GPC3 en pacientes con CHC y líneas celulares de CHC, y aislamos subpoblaciones con GPC3 alto/bajo para estudiar sus capacidades de autorrenovación. Además, utilizamos sistemas basados en células de CHC donde la expresión de GPC3 fue suprimida o inducida, para validar las propiedades similares a las de las células madre (formación de esferoides, progresión del ciclo celular, iniciación del tumor) que pueden ser mediadas por GPC3.
Resultados: Observamos una expresión de superficie celular altamente específica de GPC3 solo en células de CHC (y no en hepatocitos normales o fibroblastos asociados a tumores). Las subpoblaciones con alto contenido de GPC3 aisladas de células de carcinoma hepatocelular (CHC) poseen niveles más altos de capacidad de autorrenovación, tienen porcentajes más bajos de células en la fase G0/G1 y promovieron la formación de tumores in vivo. Estas observaciones se confirmaron en sistemas basados en células de CHC donde la expresión de GPC3 fue suprimida o inducida. Los efectos de GPC3 (y EpCAM y CD133) en la formación de esferoides y el ciclo celular fueron anulados por el inhibidor de la autofagia inducida por inanición, 3-metiladenina (3-MA), lo que indica que estos procesos están parcialmente regulados por la autofagia.
Conclusión: Proporcionamos la primera evidencia de que GPC3 es un nuevo marcador de CSC en el CHC y que media la autorrenovación, la progresión del ciclo celular y la formación de tumores en parte a través de la inducción de la autofagia. También sugerimos que la inhibición de la autofagia puede ser un enfoque general para intervenir con las funciones de CSC hepáticas, independientemente de la expresión del marcador de superficie celular.