Revista de bioequivalencia y biodisponibilidad

Abstracto

Estudios del metabolismo de la desvenlafaxina

William DeMaio, Cecelia P. Kane, Alice I. Nichols y Ronald Jordan

Antecedentes: Esta serie de experimentos se llevó a cabo para describir el perfil metabólico del inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina desvenlafaxina (administrado como succinato de desvenlafaxina) utilizando modelos animales y humanos. Métodos: Se llevaron a cabo experimentos in vivo e in vitro con humanos y especies preclínicas (ratones CD-1, ratas Sprague Dawley y perros beagle). Se administraron dosis orales únicas de [14C]-desvenlafaxina a cada especie preclínica para analizar la concentración de desvenlafaxina en plasma, orina y heces. Las ratas también fueron sometidas a autorradiografía de cuerpo entero y muestreo cuantitativo de tejido. También se evaluaron las principales isoformas de UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) involucradas en la formación de desvenlafaxina-O-glucurónido. Se realizaron experimentos in vivo en humanos con voluntarios sanos a los que se les administró desvenlafaxina 100, 300 o 600 mg, seguido de 72 horas de muestreo de plasma. Se realizaron experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos y animales y hepatocitos humanos para determinar el efecto de la desvenlafaxina en la actividad enzimática del citocromo P450 (CYP). Las concentraciones de desvenlafaxina se midieron utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento y métodos de cromatografía líquida/espectrometría de masas. Resultados: Las principales vías metabólicas de la desvenlafaxina incluyeron glucuronidación, oxidación y N-desmetilación. En humanos, la desvenlafaxina fue la especie relacionada con el fármaco predominante en el plasma y la orina. Sin embargo, en ratones, ratas y perros, la desvenlafaxina-O-glucurónido fue la detectada con mayor frecuencia en el plasma y la orina. La orina fue la principal vía de excreción de la desvenlafaxina en todas las especies. Múltiples UGT fueron capaces de metabolizar la desvenlafaxina. El metabolismo oxidativo a través del CYP3A4 fue un contribuyente menor al metabolismo de la desvenlafaxina; sin embargo, la desvenlafaxina no indujo ni inhibió la actividad del CYP3A4. La desvenlafaxina no actuó como un inhibidor significativo basado en mecanismos de las isoenzimas CYP evaluadas. Conclusión: Estos hallazgos respaldan otros resultados de estudios que sugieren que la desvenlafaxina tiene un perfil metabólico simple. Es poco probable que la desvenlafaxina contribuya a interacciones farmacológicas mediadas por el CYP clínicamente significativas. El perfil metabólico relativamente simple de la desvenlafaxina puede generar beneficios clínicos en aquellos pacientes que reciben tratamiento para el trastorno depresivo mayor.