Revista de bioequivalencia y biodisponibilidad

Abstracto

Elaboración basada en modelos de una estrategia de muestreo limitado para la evaluación de la bioequivalencia de dabigatrán altamente variable

Cassandre Legault y Jun Li*

Antecedentes: La evaluación de la bioequivalencia (BE) de formulaciones genéricas (de prueba) y de marca (de referencia) de medicamentos con relaciones exposición-respuesta pronunciadas que exhiben una alta variabilidad farmacocinética (PK), como el dabigatrán, representa un desafío costoso para las compañías farmacéuticas. Con el apoyo del enfoque de farmacocinética poblacional (pop-PK), el presente artículo investiga el potencial de modelado para evaluar la BE utilizando un número reducido de muestras de sangre.

Métodos: Los modelos de farmacocinética activa para las formulaciones de referencia y de prueba se desarrollaron retrospectivamente utilizando técnicas de modelado estándar para un estudio de bioequivalencia de dabigatrán. Se seleccionaron escenarios de muestreo reducido y los modelos de farmacocinética activa desarrollados se reajustaron en cada conjunto de datos para las respectivas formulaciones. Estos modelos se simularon para generar perfiles farmacocinéticos virtuales que se probarían con los criterios de bioequivalencia estándar, a fin de identificar los escenarios que mantuvieran las conclusiones originales de bioequivalencia con la menor cantidad de muestras requeridas.

Resultados: Los datos originales del estudio de BE se describieron mejor como un modelo de farmacocinética pop que presenta dos compartimentos con eliminación y absorción de primer orden, así como un tiempo de retraso de absorción. El sexo se identificó como una covariable significativa con impacto en la biodisponibilidad. Utilizando un procedimiento de selección de muestreo racional en el marco del modelado y la simulación, los resultados demostraron que el veredicto de BE podría mantenerse con solo cinco de las 20 muestras de sangre originales utilizando los estándares y criterios regulatorios actuales de BE.

Conclusión: Concluimos que la evaluación de BE basada en el modelo pop-PK puede ser una herramienta eficiente para ayudar a la evaluación de BE de dabigatrán al reducir significativamente el número de muestras requeridas y, en consecuencia, reducir los costos del ensayo y aumentar los beneficios para los participantes inscritos.