Farmacología cardiovascular: acceso abierto

Abstracto

Las partículas LDL modificadas activan la inflamación y el estrés del RE en los macrófagos derivados de monocitos

Chegodaev ES

Objetivo : La acumulación de colesterol en las células arteriales desencadena la aterogénesis a nivel celular. El objetivo de este trabajo fue identificar los genes responsables de la acumulación de colesterol causada por las LDL modificadas. 

Métodos : Se aislaron monocitos de la sangre de individuos sanos y se diferenciaron posteriormente en macrófagos. La acumulación intracelular de colesterol se indujo mediante la incubación de células cultivadas con LDL nativa y modificada: oxidada, desialilada y acetilada. El ARN total se secuenció utilizando Illumina HiSeq 3000. El papel de los genes identificados por la plataforma Genexplain en la acumulación de colesterol se evaluó mediante ARNi. 

Resultados : La LDL modificada provocó un aumento significativo de 1,5 a 3 veces en el nivel de colesterol intracelular en comparación con la LDL nativa. El tratamiento de macrófagos con LDL modificada resultó en la regulación positiva de los genes involucrados en la inflamación y las respuestas inmunes, sin afectar la actividad de los genes conocidos que regulan el metabolismo del colesterol. Se realizó un análisis integrado de la vía promotora para identificar los reguladores maestros no solo asociados sino también responsables de la acumulación de colesterol. Identificamos que la vía de señalización PERK/eIF2 α /CHOP inducida por estrés de ER es altamente responsable de la acumulación intracelular de colesterol. Además, la eliminación del gen PERK en macrófagos humanos canceló totalmente la acumulación de colesterol bajo el tratamiento con LDL modificada. 

Conclusiones : Suponemos que la inflamación inducida por estrés del RE podría desempeñar un papel fundamental en la formación de células espumosas.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Rusa de Ciencias (subvención No. 19-15-00010).