Farmacología cardiovascular: acceso abierto

Abstracto

Nuevos conocimientos sobre el mecanismo terapéutico molecular de la acción de las estatinas en la insuficiencia cardíaca: uso del análisis del transcriptoma de alto rendimiento

Wada A*, Matsumoto T, Takayama T, Suzaki M, Taniguchi A, Hara M, Fujii M y Isono T

Antecedentes y objetivo: La etiología de la insuficiencia cardíaca (IC) es multifactorial y en su progresión intervienen diversos mediadores. Por ello, la dilucidación de la complejidad del transcriptoma y la comprensión de las funciones de los genes expresados ​​de forma diferencial, junto con los mecanismos moleculares terapéuticos que subyacen al desarrollo de la IC, son un objetivo principal de la investigación sobre la IC. Un metaanálisis reciente demostró que el tratamiento con estatinas redujo el riesgo de hospitalización y muerte por IC.

Métodos y resultados: En primer lugar, realizamos un análisis global del transcriptoma cardíaco en un modelo canino de IC inducida por taquicardia utilizando secuenciadores genómicos de última generación; en segundo lugar, evaluamos los efectos de una estatina, la pitavastatina (0,3 mg/kg, n=6), sobre la función cardíaca y las expresiones génicas en la IC. Se expresaron de forma diferencial un total de 426 genes, de los cuales 401 se regularon al alza en el corazón con insuficiencia en comparación con los normales. Identificamos las diez vías más modificadas, que incluían las vías de señalización del receptor de angiopoyetina Tie 2, el receptor de células T y CXCR4. A pesar de la ausencia de diferencias en el acortamiento fraccional, la pitavastatina redujo significativamente las elevaciones de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y acortó la prolongación de tau. Además, la pitavastatina suprimió la regulación al alza de la expresión de genes como SRC, SHC1, VAV1, ELK1 y el ARNm de FLNA. No solo los tipos de colágeno I y III, sino también el ARNm VI involucrado en el mantenimiento de la integridad estructural, disminuyeron en comparación con el vehículo. Estos resultados indican que las estatinas pueden mejorar las propiedades diastólicas que afectan la proliferación celular, la inflamación, el estrés oxidativo, el metabolismo energético y la remodelación de la matriz extracelular.

Conclusión: El análisis del transcriptoma de alto rendimiento puede proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos celulares subyacentes a la IC y el uso terapéutico de las estatinas para el tratamiento de la IC.