Revista de bioequivalencia y biodisponibilidad

Abstracto

Farmacocinética, farmacodinamia y seguridad de la desvenlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Alice Nichols I, Jessica Behrle A, Virginia Parks, Lyette Richards S, Stephanie McGrory B, Joel Posener, Alain Patat y Jeffrey Paul

Antecedentes del estudio: Evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinamia de la desvenlafaxina (administrada como succinato de desvenlafaxina) en tres estudios con voluntarios sanos.

Métodos: El estudio 1, un estudio aleatorizado, abierto, de proporcionalidad de dosis y cruzado, evaluó la farmacocinética y la seguridad de dosis únicas de desvenlafaxina 100, 300 y 600 mg (N = 24). El estudio 2, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos secuenciales, de dosis única ascendente, evaluó la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad de desvenlafaxina 150-900 mg y venlafaxina de liberación prolongada 150 mg (N = 79). El estudio 3, un estudio doble ciego, controlado con placebo, de grupos secuenciales, de dosis múltiples ascendentes, evaluó la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad de desvenlafaxina 300, 450 y 600 mg (N = 36). En todos los estudios, la seguridad se controló a través de eventos adversos, exámenes físicos, electrocardiogramas, pruebas de laboratorio y signos vitales. En el estudio 2, se realizó un análisis espectral diurno de los datos del electroencefalograma; en los estudios 2 y 3, se evaluó la cognición mediante pruebas de vigilancia y rendimiento psicomotor.

Resultados: Después de la administración de dosis únicas y múltiples, la Cmax y el AUC de desvenlafaxina aumentaron de manera lineal y proporcional a la dosis en dosis de 100 a 900 mg. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron en 4 a 5 días, y la farmacocinética de dosis múltiples se predijo adecuadamente a partir de la farmacocinética de dosis única. La dosis única máxima tolerada fue de 750 mg; los vómitos fueron el evento adverso limitante de la dosis. Para dosis múltiples, la dosis máxima tolerada fue de 450 mg/d; la hipotensión ortostática fue limitante de la dosis. Los eventos adversos a dosis inferiores a las dosis máximas toleradas fueron generalmente leves y transitorios. Las energías beta absolutas aumentaron significativamente en todas las derivaciones del electroencefalograma con dosis ≥ 450 mg, particularmente en los lóbulos temporales anteriores. Las dosis únicas o múltiples de desvenlafaxina no alteraron la función psicomotora ni la memoria.

Conclusión: Las dosis máximas toleradas de desvenlafaxina (750 mg, dosis única; 450 mg, dosis múltiples) fueron muy superiores a la dosis terapéutica recomendada de 50 mg/día para el trastorno depresivo mayor. La desvenlafaxina mostró una farmacocinética aproximadamente lineal y proporcional a la dosis en el amplio rango de dosis estudiadas y no se asoció con alteraciones significativas en la función psicomotora o la memoria.