Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

Evidencia presuntiva de la desaminación A-a-I de ADAR1 en los sitios WA como impulsor genómico mutagénico en cánceres hepatocelulares y cánceres relacionados con ADAR1-Hi

Robyn A. Lindley y Edward J. Steele

En el cáncer hepatocelular (CHC) hay una sobreexpresión de la enzima de edición de ARN ADAR1. Además, la característica principal de mutación somática genómica en el CHC se centra casi exclusivamente en mutaciones en pares de bases A:T, donde las mutaciones de A a G superan con creces las mutaciones de T a C (cuando se leen en la cadena no transcrita). Aún no se ha demostrado explícitamente un mecanismo claro para esta característica de mutación con sesgo de transcripción extremo en la cadena, supuestamente asociada con la sobreexpresión de la desaminasa ADAR1. La descripción estándar de este sesgo de la cadena se ha denominado nominalmente "Daño acoplado a la transcripción" (TCD) para distinguirlo de la "Reparación acoplada a la transcripción" (TCR) más convencional. Demostramos que la descripción TCD no satisface todas las características de la evidencia molecular. La visión convencional es que se cree que ADAR1 se dirige a las adenosinas en los sitios WA para editarlas a inosina (I) en estructuras de tallo-bucle de ARN bicatenario en las transcripciones. Aquí demostramos que la totalidad de los datos moleculares y celulares sobre estas firmas de mutación proporciona una fuerte evidencia presuntiva de un papel claro de la desaminación de A a I mediada por ADAR1 en los sitios WA como impulsor mutagénico en cánceres hepatocelulares y posiblemente otros cánceres ADAR1-Hi relacionados que muestran características de mutación sesgadas en pares de bases A:T.