Angélica Figueroa
El carcinoma es el tipo más común de cáncer y surge de las células epiteliales. La transición de adenoma a carcinoma está asociada con la pérdida de E-cadherina y, en consecuencia, la interrupción de los contactos célula-célula. La pérdida de E-cadherina es un sello distintivo de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y un predictor de mal pronóstico durante la progresión tumoral. Hakai es una ubiquitina-ligasa E3 que media la ubiquitinación de E-cadherina, la endocitosis y la consiguiente degradación. Aunque la E-cadherina es el sustrato más establecido para la actividad de Hakai, otros objetivos moleculares regulados por Hakai pueden estar involucrados en la plasticidad de las células cancerosas durante la progresión tumoral. Empleamos un enfoque iTRAQ para explorar nuevas vías moleculares involucradas en la EMT impulsada por Hakai. Nuestros resultados muestran que Hakai puede tener una influencia importante en las proteínas relacionadas con el citoesqueleto, las proteínas asociadas a exosomas extracelulares, las proteínas relacionadas con el ARN y las proteínas involucradas en el metabolismo. Entre las proteínas reguladas por Hakai, describimos el complejo chaperón de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90). La Hsp90 participa en el plegamiento correcto de sus proteínas cliente, lo que les permite mantener su estabilidad y actividad. Mediante inmunoprecipitación, presentamos evidencia de que Hakai interactúa con el complejo chaperón Hsp90 en varias células epiteliales y demostramos que es una nueva proteína cliente de Hsp90. La inhibición farmacológica de Hsp90 con geldanamicina da como resultado la degradación de Hakai de una manera dependiente de los lisosomas. Curiosamente, la degradación de Hakai inducida por geldanamicina está acompañada por un aumento de la expresión de E-cadherina y Annexin A2. También demostramos que la geldanamicina suprime la motilidad celular al menos en parte a través de su acción sobre la expresión de Hakai. Proponemos a Hakai como una nueva proteína cliente de la chaperona Hsp90, destacando un nuevo mecanismo por el cual los inhibidores de Hsp90 pueden influir en el proceso de EMT mediado por Hakai y el tratamiento del cáncer colorrectal.