Revista de carcinogénesis y mutagénesis

Abstracto

Modelo de farmacóforo derivado de la quimiohuella del receptor para el desarrollo de inhibidores de CAIX

Prakash Amresh, Kundan Kumar, Asimul Islam, Md. Imtaiyaz Hassan y Faizan Ahmad

Antecedentes: La anhidrasa carbónica IX (CAIX) es un objetivo atractivo para la terapia contra el cáncer porque se sobreexpresa selectivamente en las células tumorales. Se informa que varios inhibidores de las CA (sulfonamidas/sulfaumatos y cumarinas) son agentes anticancerígenos prometedores, mostraron una afinidad y selectividad apreciables. Los nuevos andamios químicos con propiedades farmacológicas mejoradas son esenciales para el desarrollo de inhibidores seguros y potentes de la CAIX. Materiales y métodos: La estructura cristalina de la CAIX con sus inhibidores reveló residuos críticos de la CAIX que interactúan con el inhibidor o inhibidores. Esta información se utilizó para diseñar un modelo de farmacóforo basado en la quimiohuella del receptor. Se realizaron ensayos farmacocinéticos in silico para nuevos hits con las herramientas ADMET y TOPKAT de Discovery Studio 3.5. Resultados: El modelo de farmacóforo consta de un donante de enlaces de hidrógeno, tres aceptores de enlaces de hidrógeno y dos fracciones hidrofóbicas que se definen como características esenciales para los inhibidores de la CAIX. La selección virtual de las bases de datos químicas de ZINC conduce a la identificación de 1242 resultados, con una puntuación de ajuste al farmacóforo ≥ 0,95. Estos resultados se sometieron posteriormente a un análisis de acoplamiento molecular, pero se limitaron a solo 321. Conclusión: Con base en los valores de puntuación de consenso, las interacciones críticas con los residuos del sitio activo y los valores de actividad previstos, se proponen cinco compuestos (ZINC03363328, ZINC08828920, ZINC12941947, ZINC03622539 y ZINC16650541) como posibles candidatos para el inhibidor de CAIX. El presente estudio sugiere que un ajuste conceptual de estos resultados puede conducir al diseño racional de un inhibidor de CAIX nuevo y potente.