Revista de investigación y terapia con células madre

Abstracto

La expresión de CD248 en células miofibroblastos puede contribuir a exacerbar el daño microvascular durante la esclerosis sistémica

Roberto Giacomelli

El CD248 es un receptor transmembrana cuyos ligandos funcionales son la fibronectina y el colágeno tipo I/IV. Se comunica ampliamente en las células mesenquimales durante la vida subdesarrollada y es necesario para la multiplicación y el movimiento de los pericitos y fibroblastos. A pesar de que la expresión del CD248 se reduce drásticamente durante la vida adulta, puede estar regulada positivamente durante condiciones específicas, por ejemplo, peligro, inflamación y fibrosis. Cabe destacar que el CD248 se comunica en el exterior de las células de origen mesenquimal, incluidos los pericitos relacionados con el tumor y los fibroblastos activados, que se cree que desempeñan un papel clave en el desarrollo de los sistemas neovasculares tumorales y la asociación del estroma. La interferencia de la función de la endosialina, con la inhibición de la respuesta inmunitaria o los knockouts hereditarios, afecta negativamente al desarrollo del tumor y la angiogénesis en varios tipos de cáncer. Además, en el modelo exploratorio de fibrosis renal después de un control ureteral unilateral (UUO), los ratones CD248−/− muestran una regulación negativa del crecimiento de miofibroblastos, lo que reduce la fibrosis renal. Estos efectos biológicos, en el cáncer y en la respuesta reparadora, podrían estar relacionados con la capacidad de CD248 para regular muchas vías de señalización involucradas tanto en el desarrollo de la enfermedad como en la reparación tisular, incluido el factor de crecimiento determinado por plaquetas BB (PDGF-BB), el factor de crecimiento variable β (TGF-β) y la proteína del receptor Notch. En condiciones normales, los pericitos que comunicaron niveles elevados de CD248 pudieron multiplicarse, reaccionando a la estimulación de PDGF-BB, y se requiere una mayor expresión de CD248 para garantizar la sensibilidad de los fibroblastos a los efectos de TGF-β. Debido a sus funciones multifuncionales que equilibran la inmunidad intrínseca, la multiplicación celular y la homeostasis vascular, el CD248 puede considerarse un posible objetivo terapéutico para algunas enfermedades y, en la actualidad, se han publicado los resultados de un estudio de fase I, de marca abierta y pionero en humanos, que incluyó a pacientes con tumores sólidos extracraneales que fracasaron en la quimioterapia estándar y fueron tratados con un tratamiento biológico centrado en el CD248, lo que confirma la seguridad del tratamiento y un efecto positivo en varios tumores malignos. La esclerosis múltiple (ES) es una enfermedad del tejido conectivo de etiología desconocida con contribución multiorgánica y síntomas clínicos heterogéneos. El síntoma de la ES temprana es la contribución endotelial, mientras que las etapas posteriores se caracterizan por una acumulación excesiva de tejido extracelular (MEC), lo que provoca un aumento de la fibrosis en la piel y los órganos internos. En los últimos años, se ha demostrado que las células endoteliales (CE) y los pericitos, después de una lesión, pueden separarse en miofibroblastos, que se centran en producir mayores cantidades de colágeno, y este ciclo se ha propuesto como un instrumento patogénico clave en la ESC. Algunos polipéptidos que intervienen en la fibrosis durante la ESC, como el TGF-β y el PDGF-BB, están asociados con la fibrosis durante la ESC.El último es un fuerte apoyo a la señal proliferativa de las células derivadas del mesénquima, incluidos los miofibroblastos, mientras que el TGF-β promueve fundamentalmente la activación de los miofibroblastos, la articulación de la α-actina del músculo liso (α-SMA) y la expresión del colágeno. Sorprendentemente, el CD248 regula ambas vías porque el CD248 es necesario para proporcionar sensibilidad a los fibroblastos con los efectos del TGF-β y es importante para la respuesta transitoria óptima de los fibroblastos activados al PDGF-BB. El objetivo de este trabajo es explorar la salida de CD248 en las células estromales perivasculares de la piel de pacientes con ESC y su capacidad para interceder en la separación de los pericitos hacia los miofibroblastos. A pesar de que el papel del CD248 en la patogénesis de la ESC aún no se ha establecido, su posible papel en el control de la recaída vascular y la fibrosis hace de esta partícula un posible objetivo terapéutico en un entorno clínico, único en relación con el crecimiento maligno, y en el que una forma terapéutica viable para abordar la fibrosis preventiva es todavía una necesidad importante desatendida.