Revista de bioequivalencia y biodisponibilidad

Abstracto

Efecto de las modificaciones químicas del quitosano sobre la permeabilidad intestinal y la biodisponibilidad oral del carbamoilfosfonato JS403

Reut Bitton-Dotan, Joerg Bohrisch, Christian Schmidt, Marina Tsuriel, RN Prasad Tulichala, Eli Breuer, Reuven Reich, Amnon Hoffman* y Joachim Storsberg

JS403, molécula de carbamoilfosfonato, es un candidato a fármaco prometedor con actividad antimetastásica. La polaridad y la solubilidad en agua de JS403 evolucionan a partir de la fracción de fosfonato que se ioniza a pH fisiológico. JS403 se considera una molécula de clase III de BCS y presenta una biodisponibilidad oral absoluta deficiente de menos del 1%. El objetivo de esta investigación es identificar compuestos potenciadores de la absorción basados ​​en quitosano adecuados que, tras la coadministración oral con JS403, mejoren su biodisponibilidad. Para determinar las propiedades óptimas del derivado de quitosano (CD), se sintetizaron 11 compuestos relevantes, cada uno con un atributo diferente, y se examinó in vitro su impacto en la permeabilidad intestinal de JS403 utilizando el modelo de monocapa de CaCO2 _. Luego, se examinó la biodisponibilidad oral de JS403 coadministrado con el CD seleccionado en el modelo de rata en movimiento libre. El estudio in vitro identificó dos CD trimetilados principales, KC13 (85 % de desacetilación, peso molecular 20 000 g/mol y 66 % de trimetilación) y un nuevo derivado del hidroxipropilquitosano KHC2 (trimetilación 71 %) que aumentó la permeabilidad de JS403 en 2 y 10 veces, respectivamente. Se obtuvieron resultados de permeabilidad similares cuando los mismos derivados del quitosano se administraron conjuntamente con atenolol, otro fármaco BSCIII. El mecanismo de absorción paracelular de estos compuestos BCS III se determinó utilizando palmitoil carnitina como control positivo. La investigación farmacocinética, tras la administración conjunta por sonda con KC13 o KHC2, mostró un aumento significativo en el AUC oral de JS403 del 200 %. Los datos de permeación in vitro se correlacionaron con los resultados de biodisponibilidad oral. Se prevé una mejora relativamente modesta (~2 veces) de los derivados del quitosano in vivo, ya que su efecto sobre la integridad de los enterocitos y la unión estrecha (UT) debe ser moderado. Esto es necesario debido a su impacto no invasivo y reversible que se exige en caso de tratamiento múltiple.