Revista de Ingeniería Química Avanzada

Abstracto

El impacto de las condiciones de cristalización de las construcciones proteicas y de los grupos espaciales en el diseño de fármacos basado en la estructura

Orly Dym

La estructura 3D de las proteínas apo y las proteínas con inhibidores proporciona la base para los estudios de diseño de fármacos basados ​​en la estructura y también se utiliza en procedimientos de acoplamiento para buscar fármacos más potentes. Se presentarán ejemplos específicos para el diseño de fármacos de la acetilcolinesterasa (AChE) y la fosfotriesterasa (PTE) mediante cristalografía de rayos X. El análisis comparativo entre el enfoque de diseño de fármacos de acoplamiento computacional y las estructuras cristalinas de AChE reveló que la posición de los ligandos dentro de la garganta del sitio activo de la enzima está influenciada por las condiciones de cristalización. La evidencia espectroscópica y los resultados de estabilidad térmica respaldaron tal diferencia en el posicionamiento de los ligandos. Estos resultados tienen implicaciones para el diseño de fármacos basado en la estructura mediante procedimientos de acoplamiento. También analizamos diecinueve estructuras cristalinas de la apo y varios análogos de fosfonato (OP) unidos a algunas variantes de PTE altamente evolucionadas. Además de proporcionar información sobre los modos de unión de los OP en el sitio activo de las diferentes variantes de PTE, los datos revelan la importancia de las etiquetas utilizadas para la expresión de proteínas, la "elección de las condiciones de cristalización apropiadas", las construcciones de proteínas y los grupos espaciales y sus implicaciones para el diseño de fármacos basado en la estructura.