diario de hígado

Abstracto

El polimorfismo del codón 72 p53 modifica la respuesta celular al desafío inflamatorio en el hígado

Julia I-Ju Leu, Maureen E Murphy y Donna L George

La proteína p53 es un mediador crítico de la respuesta al estrés y coordinador de señales en el metabolismo celular y la exposición ambiental a agentes nocivos. En las poblaciones humanas, el gen p53 contiene un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) común que afecta al codón 72 y que determina si una prolina (P72) o una arginina (R72) está presente en esta posición de aminoácido del polipéptido. Estudios previos realizados utilizando poblaciones humanas, modelos de ratón y análisis de cultivos celulares han proporcionado evidencia de que esta diferencia de aminoácidos puede alterar las actividades funcionales de p53 y, potencialmente, también puede afectar la presentación clínica de la enfermedad. La presentación clínica asociada con muchas formas de enfermedad hepática es variable, pero se han identificado pocos de los factores genéticos subyacentes o vías moleculares responsables. El objetivo del presente estudio fue investigar si el polimorfismo del codón 72 de p53 influye en la respuesta celular al estrés hepático. Se utilizó un modelo de ratón humanizado de p53 knock-in (Hupki) para abordar esta cuestión. Los ratones que expresaban la variante normal P72 o R72 de p53 fueron sometidos a una prueba aguda, intermitente o crónica asociada con la exposición a lipopolisacáridos, D-galactosamina o una dieta rica en grasas. Los resultados revelan que los hígados de los ratones P72 y R72 muestran diferencias notables en la respuesta inflamatoria y apoptótica a estas distintas formas de estrés. Curiosamente, la influencia de este polimorfismo en la respuesta al estrés depende del contexto, ya que P72 muestra una mayor respuesta a las toxinas hepáticas (lipopolisacáridos y D-galactosamina), pero R72 muestra una mayor respuesta al estrés metabólico (dieta rica en grasas). Cuando se toman en conjunto, estos datos apuntan al polimorfismo del codón 72 de p53 como un importante mediador molecular de los eventos que contribuyen a la inflamación hepática y la homeostasis metabólica.