Biología unicelular

Abstracto

El tratamiento con HC-070, un potente inhibidor de TRPC4 y TRPC5, produce efectos ansiolíticos y antidepresivos en ratones

Magdalena M Moran*, Bertrand L Chenard, Timothy Strassmaier

Cuarenta millones de adultos en los EE. UU. sufren los efectos nocivos de los trastornos de ansiedad, lo que los convierte en los tipos más conocidos de inestabilidad psicológica. Los individuos 4 y 5 de la subfamilia de receptores de potencial transitorio autorizados (TRPC) son derivaciones de cationes no específicos que se comunican excepcionalmente en áreas de la corteza y la amígdala, regiones que se cree que son importantes en el control de la ansiedad. El trabajo anterior con ratones no vacunados sugiere que la inhibición de TRPC4 y TRPC5 puede tener efectos ansiolíticos.

HC-070 in vitro: Para evaluar la capacidad de los inhibidores de TRPC4/5 como vía de tratamiento, hemos creado un inhibidor de TRPC4 y TRPC5 de partículas pequeñas y extremadamente potente, al que llamamos HC-070. HC-070 inhibe los homomultímeros recombinantes de TRPC4 y TRPC5 en sistemas de unión heterólogos con una intensidad nanomolar. También inhibe los heteromultímeros de TRPC1/5 y TRPC1/4 con una intensidad comparativa y reduce las reacciones provocadas por el tetrapéptido de colecistoquinina (CCK-4) en la amígdala. El compuesto tiene una especificidad de superposición >400 en una amplia gama de dianas moleculares, incluidos canales de partículas, receptores y quinasas.

HC-070 in vivo: tras la administración oral en ratones, el HC-070 alcanza niveles de concentración en el cerebro y el plasma que se consideran suficientes para controlar el movimiento. El tratamiento con HC-070 reduce el efecto ansiogénico de CCK-4 en el cerebro y el laberinto (EPM). El compuesto reproduce el fenotipo observado tanto en ratones TRPC4 como TRPC5 inactivos en un EPM normal. También se observan efectos ansiolíticos y estimulantes del HC-070 en pruebas farmacológicas in vivo, que incluyen la manta de mármol, la suspensión de la cola y la natación forzada. Además, el HC-070 mejora la memoria de miedo aumentada provocada por la presión social prolongada. Una evaluación cuidadosa de la relación farmacocinética-farmacodinámica revela que se observa una eficacia generosa a niveles cerebrales ilimitados iguales o incluso inferiores a la concentración inhibitoria media (CI50) registrada in vitro, lo que aumenta la certeza de que los efectos observados son, sin duda, intervenidos por la inhibición de TRPC4 y TRPC5. En conjunto, este índice de información de prueba presenta un nuevo y excelente anticuerpo monoclonal pequeño de los canales TRPC4 y TRPC5 y respalda el enfoque de los canales TRPC4 y TRPC5 como otro componente de actividad para el tratamiento de las manifestaciones mentales.