Revista de farmacogenómica y farmacoproteómica

Abstracto

Farmacogenómica del polimorfismo CYP3A5: predicción de los niveles mínimos de tacrolimus ajustados a la dosis en pacientes con trasplante renal del sur de la India

Sreeja S, Gracious N, Radhakrishnan R Nair y Nair SS

El tacrolimus es un potente inmunosupresor que se utiliza clínicamente para el tratamiento a largo plazo del rechazo de órganos trasplantados en los receptores de trasplantes de hígado y riñón, aunque la optimización de la dosis suele ser deficiente. Hasta el momento, no se ha realizado ningún estudio en pacientes con trasplante de riñón del sur de la India. El objetivo de este estudio fue evaluar la posible influencia de un polimorfismo funcional en el gen CYP3A5*3 en la relación dosis/disponibilidad fisiológica de tacrolimus en pacientes con trasplante renal del sur de la India. Se inscribieron en este estudio veinticinco receptores de trasplante renal que recibieron tacrolimus. Se observó su peso corporal, la dosis del fármaco y la concentración terapéutica de tacrolimus. Todos los pacientes estaban en un régimen inmunosupresor estándar de tacrolimus-micofenolato de mofetilo (inmunosupresor) junto con esteroides a una dosis inicial de 0,1 mg/kg/día de tacrolimus. La genotipificación de CYP3A5 se realizó mediante PCR seguida de RFLP. La confirmación del análisis RFLP y la variación en la secuencia de nucleótidos del gen CYP3A5*3 se determinaron mediante secuenciación directa utilizando un analizador genético automatizado validado. Se encontró una asociación significativa entre la dosis de tacrolimus/kg/día y el polimorfismo del gen CYP3A5 (A6986G) en la población del estudio. Los genotipos CYP3A5 *1/*1, *1/*3 y ​​*3/*3 se detectaron en 5 (20%), 5 (20%) y 15 (60%) de los 25 receptores de trasplantes, respectivamente. Se encontró que los genotipos CYP3A5*3 eran un buen predictor de la relación Nivel/Dosis (L/D) de tacrolimus en los receptores de trasplantes de riñón. Se observaron índices L/D significativamente más altos entre los no expresadores 9,483 ng/mL (rango 4,5-14,1 ng/mL) en comparación con los expresadores 5,154 ng/mL (rango 4,42-6,5 ng/mL) de CYP3A5. Los episodios de rechazo agudo comprobado por biopsia (BPAR) fueron significativamente más altos en homocigotos CYP3A5*1 en comparación con pacientes con genotipos CYP3A5*1/*3 y ​​CYP3A5*3/*3 (40% frente a 20% y 13%, respectivamente). La concentración de tacrolimus normalizada por dosis (ng/mL/mg/Kg) fue significativamente menor en pacientes con polimorfismo CYP3A5*1/*3. Este es el primer estudio que determina en profundidad el efecto del polimorfismo genético CYP3A5*3 en la farmacocinética del tacrolimus en los receptores de trasplantes renales del sur de la India, y este estudio también demostró que la mayoría de nuestros pacientes son portadores del alelo mutante A6986G en el gen CYP3A5*3. La identificación del polimorfismo CYP3A5 antes del trasplante es importante para seleccionar la dosis inicial adecuada de tacrolimus para cada paciente.