Revista de farmacogenómica y farmacoproteómica

Abstracto

Predicción de la toxicidad del 5-fluorouracilo asociada con el polimorfismo del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) utilizando programas de predicción de estructura secundaria

Hijo de Kyonghee

El 5-fluorouracilo (5-FU) se degrada rápidamente por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la primera enzima limitante de la vía catabólica del 5-FU y las pirimidinas. Una dosis terapéutica tolerable de 5-FU para un paciente con DPD normal puede hacer que un paciente con deficiencia de DPD sea intolerable. Estas variaciones interindividuales en la respuesta y tolerancia del cuerpo a los fármacos se pueden atribuir a los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD), entre otros. Para salvar la vida y el dinero de un paciente, los profesionales de la salud necesitan una forma conveniente y confiable de averiguar la tolerancia de un paciente al 5-FU antes de los ensayos clínicos o la terapia con 5-FU. Aquí presento una forma simple, fácil y rápida de predecir la intolerancia de un individuo al 5-FU utilizando los programas de predicción de estructura secundaria, YASPIN, PSIPRED y Jpred 3, disponibles gratuitamente para cualquier persona. Estos programas predicen la estructura secundaria de DPD con y sin mutación(es) dentro de DPYD de modo que se puede deducir un impacto de los cambios estructurales inducidos por mutación en los sitios funcionales de los dominios DPD humanos. Entre 11 SNP analizados como muestras, se predice que dos mutaciones sin sentido, D949V (SNP A2846T) y C953S (SNP G2858C), en el dominio V de DPD causarán la interrupción del núcleo del dominio responsable de los grupos [4Fe-4S]. Además, se predice que una mutación puntual en una región de empalme (In 14 G1A) en DPYD producirá ARNm de DPD truncados (omisión del exón 14) y proteínas DPD deshabilitadas (faltan 55 aminoácidos desde D581 a N635) que causan una pérdida completa de la actividad de DPD. SWISS-MODEL predice cambios significativos en las estructuras tridimensionales de la DPD humana en presencia de la omisión del exón 14 y de las mutaciones D949V y ​​C953S. Por lo tanto, la predicción mediante estos programas de predicción de la estructura secundaria proporciona información útil y fiable sobre la toxicidad asociada al 5-FU debido a las mutaciones en la DPYD.