Revista de farmacogenómica y farmacoproteómica

Abstracto

Predicción de la afinidad de unión proteína-ligando: cuantificación de la contribución entrópica con inteligencia artificial y química cuántica

Evangelidis T

A pesar de los avances en la química sintética y las tecnologías de ensayo de unión de ligandos, el tiempo y el costo de sintetizar y probar miles de compuestos son prohibitivos. En este artículo, se presentará el algoritmo deepScaffOpt para una predicción de afinidad de unión basada en ligandos 2D de alta precisión, rápida en 1 segundo, con una mínima participación humana. deepScaffOpt emplea inteligencia artificial para construir "sobre la marcha" un metapredictor específico del receptor que combina el resultado de múltiples redes neuronales profundas, que se diseñan a partir de vectores de características
("ojivas") que transportan información solo sobre la estructura química 2D. El arsenal de deepScaffOpt comprende ojivas adecuadas para una amplia gama de moléculas, incluidos macrociclos, inhibidores covalentes, peptidomiméticos e incluso fragmentos pequeños. El protocolo de puntuación automatizada de deepScaffOpt logró el máximo rendimiento en los grandes desafíos D3R 2017 y 2018, y pudo predecir energías libres significativamente más cercanas a las experimentales que las perturbaciones de energía libre (FEP). A diferencia de los métodos basados ​​en la estructura, deepScaffOpt puede funcionar bien en ausencia de la estructura del receptor y se puede adaptar fácilmente para la detección virtual de grandes bibliotecas químicas para descubrir nuevos compuestos de impacto diversos, así como para la predicción de compuestos no deseados y la reutilización de fármacos. Sin embargo, en ausencia de muestras de entrenamiento, se debe recurrir a los primeros principios. Por lo tanto, desarrollamos en paralelo métodos de energía libre mecánicos cuánticos (SQM) semiempíricos [2]. Hemos demostrado la superioridad de los protocolos de puntuación SQM en el reconocimiento de poses nativo y la identificación de impactos sobre las funciones de puntuación de acoplamiento más utilizadas en una variedad de sistemas donde la unión estaba dominada por la entalpía. Recientemente se introdujo un nuevo descriptor de entropía conformacional de ligando basado en SQM, que se puede combinar con métodos basados ​​en la física y el aprendizaje automático para un rendimiento superior. En los estudios de caso que se mostrarán en esta presentación, la entalpía por sí sola no logró explicar la actividad inhibidora, pero la puntuación SQM mejorada con el descriptor de entropía revirtió la situación. Se observaron efectos análogos cuando se incorporó el descriptor de entropía a las ojivas de deepScaffOpt.