Revista de farmacogenómica y farmacoproteómica

Abstracto

ToxTree: modelos de aprendizaje automático basados ​​en descriptores para predecir la cardiotoxicidad de hERG y Nav1.5

Issar Arab, Khaled Barakat

El bloqueo farmacológico del canal de potasio dependiente de voltaje (hERG) y del canal de sodio dependiente de voltaje (Nav1.5) puede provocar complicaciones cardiovasculares graves. Esta creciente preocupación se ha reflejado en el ámbito del desarrollo de fármacos, ya que la aparición frecuente de cardiotoxicidad a partir de muchos fármacos aprobados llevó a la interrupción de su uso o, en algunos casos, a su retirada del mercado. La predicción de posibles bloqueadores de hERG y Nav1.5 al comienzo del proceso de descubrimiento de fármacos puede resolver este problema y, por lo tanto, puede reducir el tiempo y el alto coste del desarrollo de fármacos seguros. Un enfoque rápido y rentable es utilizar métodos predictivos in silico para eliminar los posibles bloqueadores de hERG y Nav1.5 en las primeras etapas del desarrollo de fármacos. Aquí, presentamos dos modelos predictivos QSAR robustos basados ​​en descriptores 2D para predicciones de responsabilidad tanto de hERG como de Nav1.5. Los modelos de aprendizaje automático se entrenaron tanto para regresión, prediciendo el valor de potencia de un fármaco, como para clasificación multiclase en tres puntos de corte de potencia diferentes (es decir, 1 μM, 10 μM y 30 μM), donde ToxTree-hERG Classifier, una secuencia de modelos de Random Forest, se entrenó en un gran conjunto de datos curados de 8380 compuestos moleculares únicos. Mientras que ToxTree-Nav1.5 Classifier, una secuencia de modelos SVM kernelizados, se entrenó en un gran conjunto curado manualmente de 1550 compuestos únicos recuperados de las bases de datos de bioactividad disponibles públicamente de ChEMBL y PubChem. El modelo hERG arrojó una precisión multiclase de Q4 = 74,5% y un rendimiento de clasificación binaria de Q2 = 93,2%, sensibilidad = 98,7%, especificidad = 75%, MCC = 80,3% y un CCR = 86,8% en un conjunto de prueba externo de N = 499 compuestos. El inductor propuesto superó la mayoría de las métricas del modelo publicado de última generación y otras herramientas existentes. Además, estamos presentando el primer modelo predictivo de responsabilidad Nav1.5 que logra un Q4=74,9% y una clasificación binaria de Q2=86,7% con MCC=71,2% y F1=89,7% evaluados en un conjunto de prueba externo de 173 compuestos únicos. Los conjuntos de datos seleccionados que se utilizan en este proyecto se ponen a disposición del público para la comunidad de investigación.